1、联合用药及药物相互作用,临床药理学,第一节 联合用药 第二节 药物相互作用,第二章 联合用药及药物相互作用,联合用药-培训要求,1、联合用药的基本原则 正确诊断，明确用药目的 根据药理学特点选药 用药应注意个体化 用药应少而精2、联合用药的临床意义 增加疗效，减少毒副作用 降低耐药性 提高生物利用度 中西药联用，发挥协同作用,联合用药同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物。联合用药可以产生协同作用也可以产生拮抗作用。 联合用药的目的（临床意义）提高疗效（含提高生物利用度）减轻毒副作用减缓耐受性延缓耐药性治疗多种或复杂的病症,第一节 联合用药,联合用药的基本原则 正确诊断，明确用药目的 根据
2、药理学特点选药 用药应注意个体化 用药应少而精,第一节 联合用药,药物相互作用-培训要求,1、药动学相互作用 影响药物的吸收改变胃肠道pH值、吸附或联合作用、改变胃肠蠕动、改变胃肠吸收 影响药物分布 影响药物代谢细胞色素P450酶与药物代谢、肝药酶诱导、肝药酶抑制、改变肝血流量 影响药物的排泄干扰肾小管分泌、影响尿液pH值、改变肾血流量,定义同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，由于药物之间或药物-机体之间的反应，产生有利治疗的影响或不良的影响，这些影响是单独应用一种药物时所没有的。,第二节 药物相互作用,第二节 药物相互作用,药物相互作用的结果 药效增强或减弱 毒副作用增加或减轻
3、 药物理化性质变化 出现始料不及的不良反应,种类 药物在体外的相互作用配伍禁忌 药物在体内的相互作用药动学的相互作用药效学的相互作用,第二节 药物相互作用,一、药动学的相互作用,吸收,代谢,分布,排泄,（一）影响药物吸收1、改变胃肠道pH值2、吸附或络合作用3、改变胃肠蠕动4、改变胃肠吸收,（二）影响药物分布1、竞争蛋白结合部位2、改变组织分布量,药代动力学,（三）影响药物转化1、细胞色素P450与药物代谢2、肝药酶诱导作用酶促作用3、肝药酶抑制作用酶抑作用,（四）影响药物排泄1、干扰肾小管分泌2、改变尿液pH值3、改变肾血流,药代动力学,联合用药后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影
4、响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位改变药物吸收量/改变药物吸收速度,（一）影响药物吸收的相互作用,1-1 改变胃肠道pH，影响药物解离度,应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收,多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收(fig) 应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，非解离型药物减少，故吸收减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平,药代动力学,1-2 改变胃肠道pH，影响药物溶解度,抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂减少酮康唑、伊曲康唑等的溶解进而影响这些药物在小肠的吸收,老年人胃酸缺乏,药代动力学,酮康唑
5、：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁影响酮康唑-生物利用度下降65% 四环素：胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好 阿司匹林：为弱酸性药物，与NaHCO3同服时，后者提高胃液pH，可促进药物溶解，有利于肠道吸收（但因胃液pH值升高，药物解离增多，在胃中吸收会减少）,药代动力学,肠道,胃,弱酸性药物,pH,弱碱性药物,HO,NH2,乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮,咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱,抑制胃酸胃液分泌：抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂,pH,抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝,back,2-1 药物互相结合后妨碍吸收,钙盐、铁剂、铝碳酸镁与四环素类形成难吸收的络合物 硫糖铝
6、减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素的吸收 离子交换树脂与酸性药物结合，如华法林、阿司匹林、洋地黄毒苷结合，减少其吸收,药代动力学,2-2 药物吸附后妨碍吸收,止泻药白陶土、蒙脱石散吸附与其同时服用的其他药物,药代动力学,3、改变胃排空或肠蠕动速度,胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收,药代动力学,3、改变胃排空或肠蠕动速度,胃肠蠕动加快，药物起效快，但可能吸收不完全 胃肠蠕动减慢，药物起效慢，但可能吸收完全,胃肠动力药和泻药可使其他药物吸收速度加快，但吸收量减少
7、抗胆碱药和止泻药可使其他药物吸收速度减慢，但吸收量增多,药代动力学,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓 阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛、颠茄) 阿片类药物 三环类抗抑郁药 吩噻嗪类抗精神病药 抗组胺药(H1拮抗剂),促进 胃动力药：胃复安 (甲氧氯普胺)、吗丁林、西沙比利 泻药：大黄、番泻叶,普鲁本辛(抗胆碱作用)+地高辛 甲氧氯普胺(D2拮抗剂，加强胃肠运动) +地高辛,药代动力学,3、改变胃排空或肠蠕动速度,胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利 泻药：硫酸钠、酚酞、番茄叶、乳果糖、纤维素 止泻药：地芬诺酯、氯苯哌酰胺、丁哌洛胺 抗胆碱药物：颠茄、阿托品,药代动力学,甲氧氯普胺与地高辛合用
8、,甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠上部吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效,吗丁啉可使某些药物吸收减少，血药浓度下降,药代动力学,西沙必利可减少环孢素、地西泮的吸收 抗胆碱药可增加地西泮、左旋多巴的吸收 阿片类可增加乙酰氨基酚的吸收,普鲁本辛与地高辛合用,丙胺太林(普鲁本辛)抑制胃肠蠕动，增加地高辛的吸收，可使血药浓度提高30%。,药代动力学,4-1 破坏肠粘膜，妨碍肠道吸收,新霉素减少地高辛的吸收 对氨基水杨酸使利福平血药浓度下降50% 环磷酰胺减少乙酰地高辛的吸收 甲氨蝶呤破坏
9、肠粘膜，妨碍其他药物的吸收 顺铂减少苯妥英钠、维拉帕米的吸收,一些药物可损坏肠粘膜的吸收功能，引起吸收不良,药代动力学,4-2 改变肠道菌群，影响肠道吸收,红霉素: 抑制肠道内菌群可增加地高辛的吸收，使血药浓度高一倍 使维生素K合成减少，增加口服抗凝药作用减少口服避孕药的肠肝循环，降低疗效,肠道内菌群的作用：可分解代谢某些药物，如地高辛合成维生素K,药代动力学,1、竞争蛋白结合部位 大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换； 置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强 分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义,（二）影响药物分布的相互作
10、用,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位 A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,药代动力学,与血浆蛋白结合的置换作用,相互作用药 目标药 (强力结合药) (被置换药) 水杨酸类、呋塞米 磺酰脲类 水合氯醛 华法林 水杨酸类、呋塞米、磺胺类 甲氨蝶呤 乙氨嘧啶 奎宁 呋塞米 水合氯醛 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠,药代动力学,磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低血糖反应； 保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起药理作用的加强，导致出血。,基本规律,药代动力学,病例分析
11、,长期服用格列本脲的糖尿病患者，因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生,磺胺类药物可将格列本脲从蛋白结合部位置换下来，使其游离浓度增加，作用增强，产生低血糖,药代动力学,2、改变组织分布量 组织结合位点的竞争置换奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高 改变组织血流量去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加 作用的后果取决于被置换药物的蛋白结合率和分布容积,药代动力学,组织分布量变化的后果 血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于85%的不良反应后果相对较轻 分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如
12、华法林 分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥因钠,药代动力学,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因滴注 100 g/min,去甲肾上腺素,利多卡因滴注 100 g/min,异丙肾上腺素,分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响,100 200 300 min,100 200 300 min,2.01.51.00.50.0,4.03.02.01.00.0,1、诱导肝微粒体酶活性诱导的程度取决于诱导剂的剂量、t1/2诱导的结果酶的底物浓度降低代谢产物浓度增高,(三)影响药物转化的相互作用,酶诱导作用引起的相互作用诱导剂 目标药物 结果拉莫三嗪 卡马西
13、平 代谢产物毒性增强 利福平 口服避孕药 避孕失败 苯妥英钠 环孢素 作用减弱 酗酒 对乙酰氨基酚 代谢产物毒性增强 苯妥英钠 利福平 糖皮质激素 治疗失败,药代动力学,酶诱导作用引起的药物相互作用 酶诱导药物 使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松,香豆素类、糖皮质激素 洋地黄霉甙、苯妥英钠,糖皮质激素、维生素D 香豆素类、口服避孕药,苯妥英钠、华法林 甲苯磺丁脲、氨基比林,香豆素类,氢化可的松 氨基比林,巴比妥类催眠药物,巴比妥类催眠药物可促进-受体阻断剂、西咪替丁、苯妥英钠、口服抗凝药、皮质激素等药物代谢酶的活性“酶促作用”“酶促作用“加速了这些药物
14、的代谢酶的活性，使这些药物被迅速降解而低疗效,药代动力学,2、抑制肝微粒体酶活性 酶含量减少 酶催化活性下降 (酶含量不变),可逆性抑制 准不可逆性抑制：体外有，体内不明显 3. 不可逆性抑制,药代动力学,酶抑制作用,肝药酶抑制剂：通过减弱肝药酶的活性而抑制另一类药物的代谢，使后者半衰期延长，血药浓度提高， 作用增强。可能导致中毒反应的发生,肝药酶抑制剂：西米替叮,药代动力学,酶抑制剂的作用后果取决于 目标药的毒性与治疗窗的大小酮康唑抑制CYP3A4导致特非那定代谢障碍，引起QT间期延长和扭转性室速 其他代谢途径的强度 CYP450的多态性,药代动力学,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使
15、代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 西咪替丁酚噻嗪衍生物 红霉素,苯妥英钠、甲苯丁脲 氯磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、 氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药 特非那定 氨茶碱,药代动力学,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药 利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类,茶碱,双香豆素类、苯妥英钠 巴比妥类,苯妥英钠（慢乙酰化型者）,异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲,氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,氯丙嗪的“酶抑作用”，提高目标药物的血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚
16、至休克,地西泮的N-去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的病人同时服用抗抑郁药氟伏沙明时，后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变,药代动力学,（四）影响药物排泄的相互作用,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，包括肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌等过程,药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管主动重吸收 肾小管被动重吸收 尿中排泄,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,药代动力学,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物
17、载体和碱性药物载体当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体,相互作用对药物排泄的影响,丙磺舒对青霉素排泄的影响 ATS酸性药物转运系统,青霉素,丙磺舒,青霉素-ATS,ATS,青霉素,丙磺舒,丙磺舒-ATS,ATS,青霉素,血液侧 肾小管细胞 管腔侧,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛 碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型多，易被肾小管重吸收，排出减少弱酸性药物在
18、碱性尿液中，解离度增大，重吸收减少，排出增多弱碱性药物在酸性尿液中，重吸收减少，排出增多弱碱性药物在碱性尿液中，重吸收增多，排出减少,药代动力学,尿液pH值对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸 水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、 美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,基本规律,药效动力学,二、 药效学的相互作用,基本形式,竞争受体 敏感化现象 神经递质的影响 药理效应的协同、拮抗,药效动力学,与受体结合的竞争
19、,阿托品拮抗M胆碱受体激动剂 普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂 酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂 纳络酮拮抗吗啡,药效动力学,敏感化现象,一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即敏感化现象排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，发生心律失常利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滞交感神经末稍释放NA)导致肾上腺素受体超敏，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(NA、AD)的升压作用增强,药效动力学,3.对受体以外部位的影响麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和普萘洛尔能加强抗高血压药物的降血压作用,药效动力学,4. 对
20、神经递质的影响,MAOI(优降宁)与麻黄素、间羟胺等药物合用，使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象,MAOI可引起NA在肾上腺素能神经元内积聚，使促NA释放的药物作用增强，发生高血压危象和心律失常,药效动力学,应用MAOI的病人，摄入含高酪胺的食物和饮料(奶酪等)，可发生高血压危象，称“奶酪反应”酪胺由肠壁及肝中MAO代谢，当MAO被抑制后，酪胺累积，使NA从神经元中释放增多,药效动力学,5. 药理效应的协同,药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以相加或协同，有可能中毒 相加作用：药物合用后，药理作用等于个药单独应用时所产生的作用的总和。 协同作用：药物合用后，药理作
21、用大于个药单独应用时所产生的作用的总和。,药效动力学,5. 药理效应的协同,阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状 氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹 氨基糖苷类互相配伍，耳、肾毒性亦增加,药效动力学,某些相加或协同相互作用,拮抗作用指两药联合应用所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。 两种药物的拮抗效应可能不易检测 噻嗪类利尿药的升高血糖作用可能对抗胰岛素或口服降血糖药的降糖作用,6. 药理效应的拮抗,药效动力学,药物效应的拮抗作用,三、药物相互作用引起的 常见不良反应,高血压危象 严重低血压 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 听力下
22、降,药效动力学,几种严重的不良相互作用,心律失常 排钾利尿药与强心苷合用 利血平、维拉帕米与普萘洛尔合用 奎尼丁与氯丙嗪、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用 奎尼丁与胺碘酮合用,药效动力学,高血压危象 MAOI与三环类抗忧郁药、左旋多巴、麻黄碱、间羟胺、乙醇等合用 三环类抗忧郁药与胍乙啶、异喹胍等合用,药效动力学,严重低血压反应 氢氯噻嗪、呋塞米、肾上腺素与氯丙嗪合用 普萘洛尔与硝苯吡啶、氯丙嗪、哌唑嗪合用,药效动力学,低血糖反应 口服降血糖药甲磺丁脲与水杨酸类、长效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用 普萘洛尔与抗糖尿病药物合用,药效动力学,出血性反应 红霉素、磺胺类、阿司匹林、消炎痛、布洛芬、萘
23、普生、甲磺丁脲、氯磺丙脲、苯妥英钠、西咪替丁等均可引起香豆素类药物的抗凝作用加强而引起出血性反应,药效动力学,呼吸麻痹 全身麻醉药乙醚、硫贲妥钠等，琥珀胆碱、多粘菌素、硫酸镁等与氨基糖苷类抗生素合用 利多卡因与琥珀胆碱合用,药效动力学,骨髓抑制 甲氨蝶呤与磺胺类药物、磺酰脲类合用 别嘌呤醇与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用 耳聋 呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，可加重后者对听神经的损害，引起耳聋,药效动力学,两种或两种以上的药物制剂可以发生物理、化学反应(沉淀)有时沉淀不易察觉20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.511.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.25.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管
24、后引起栓塞，导致周围循环衰竭,四、药剂学的相互作用,有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，加入其它注射液后，使增溶剂被稀释氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应,药剂学作用,配伍变化的类型 疗效学配伍变化、物理学配伍变化 物理化学的配伍变化 配伍后，药物的物理状态、溶解性能、 物理稳定性及化学稳定性发生的变化,药剂学作用,物理配伍变化 药物配伍时发生了物理性质的改变 含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白掏土)与剂量较小的生物碱配伍时，因后者被吸附而在机体中不
25、完全释放物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式,药剂学作用,化学配伍变化 药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效化学作用可产生沉淀、气体、爆炸或燃烧等现象；有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理或化学变化，稳定性降低,药剂学作用,高风险人群 患慢性疾病的老年人 长期用药人群 多脏器功能障碍者 接受多名医生治疗的人,六、药物相互作用的流行病学,高风险药物 抗癫痫药物(苯妥英钠) 心血管系统的药物(普萘洛尔) 口服降糖药(格列本脲) 抗生素和抗病毒药(红霉素) 消化系统用药(西咪替丁),详细记录用药史 了解药物相互作用的机制，科学设计多药治疗的给药方案 利用计算机化药物相互作用警示系统对给药方案进行预测,七、有害药物相互作用的对策,尽量减少联合用药的数量；尽量选用相互作用可能性小的药物 注意观察高风险人群和高风险药物使用的临床表现 通过检测血药浓度，调整给药方案，减少相互作用,对 策,谢谢,
