1、阻断乙型母婴传播 多学科协作全程管理,蔡庆贤 副主任医师2018/10/7,分享内容,计划免疫的措施 疫苗+HBIG，解决90%的母婴传播,孕期抗病毒阻断 选择性的抗病毒阻断母婴传播是安全有效,当前问题与挑战,全球HBV感染者约3亿,中国整体人群HBsAg阳性率，1992年9.8%，2006年7.2% ，2014年6.2%,1 WHO: Global hepatitis report，2017. 2 Liang X, et al. Vaccine 2009;27:65506557. 3 Zhang L, et al. The Journal of Maternal-Fetal 27(2):18
2、2-186.,HBV最主要的传播方式：母婴传播,王素萍. 中华妇产科杂志，2005, 40（10）：670-673 王珊珊. 中华医学杂志，2003, 83（6）：451-454,HBV高危人群：HBV感染母亲的后代,HBeAg阴性母亲,HBV MTCT： 10%-40%,慢性HBV感染： 40%-70%,HBeAg 阳性母亲,HBV MTCT： 70%-90%,慢性HBV感染：90%,1 Beasley RP. Lancet. 1983 Nov 12;2(8359):1099-102. 2Alter MJ. Journal of Hepatology 2003;38:S64S69.,6,中国
3、妊娠女性HBsAg阳性率,1 WHO: Global hepatitis report，2017. 2Zhang L, et al. The Journal of Maternal-Fetal 27(2):182-186.,2345/35000,5.8%（Xin X，et al. J Clin Virol 2016） 5.1%（Zhang L，et al. Sci Rep 2017) 4.9%（ZHou Q, et al. Paediatr Perinat Epidemiol 2017) 4.9%（Liu J, et al. JVH 2017) 11.8% in fujian, Guangdo
4、ng, Guangxi and Hainan(Zheng H, et al. J Viral Hepat 2018),全国1549周岁育龄期妇女3.5亿,分享内容,计划免疫的措施 疫苗+HBIG，解决90%的母婴传播,孕期抗病毒阻断 选择性的抗病毒阻断母婴传播是安全有效,当前问题与挑战,乙肝疫苗研究应用历程,https:/0x9.me/gH408,中国乙肝疫苗免疫策略历程,乙肝血源疫苗批准,乙肝疫苗纳入EPI管理,乙肝疫苗免费，需接种费,疫苗和接种费全免,乙肝疫苗纳入EPI,给15岁以下儿童查漏补种乙肝疫苗,新生儿10ug乙肝疫苗替代5ug剂量,孕妇产前筛查，HBsAg阳性母亲的新生儿接种乙肝
5、疫苗+HBIG,更新乙肝疫苗策略,HBsAg（+）母亲的新生儿PVST试点,1985 1992 2002 2005 2007 2009 2012 2010 2016 2017,阻断策略：乙肝疫苗联合HBIG,1Beasley RP. Lancet. 1981 Aug 22;2(8243):388-93. 2Beasley RP. Lancet. 1983 Nov 12;2(8359):1099-102.,联合免疫阻断母婴传播效果达94%2,1,1979、1992、2006、2014年我国一般人群 HBsAg阳性率及年龄分布,1992年，9.75%（总人群），9.67%( 5 岁) 2006年，
6、7.18%（总人群），0.96%( 5 岁) 2014年，6.2% （总人群），0.32%( 5 岁),1. Li Y Chin J microbiol and immunol. 1986.Suppl(Viral Hepatitis):1-14. 2. Dai ZC. Qi GM. Beijing:Sci Tech Literature publishing 3. Liang X. et al. J Infect Dis 2009;200: 39-47. 4. Cui F. et al. Emerg Infect Dis 2017;23:765-772,低年龄组HBsAg阳性率呈下降趋势,Li
7、 Y Chin J microbiol and immunol. 1986.Suppl(Viral Hepatitis):1-14 Dai ZC. Qi GM. Beijing:Sci Tech Literature publishing Liang X. et al. J Infect Dis 2009;200: 39-47 Cui F. et al. Emerg Infect Dis 2017;23:765-772,孕期接种乙肝疫苗是否安全的？ 早产儿和低体重儿接种乙肝疫苗是否安全？,关于乙肝疫苗的其他问题,体重2000克早产儿接种乙肝疫苗建议,* 1月龄后对乙肝疫苗应答与足产儿相同,母婴
8、传播是慢性乙型肝炎的主要传播途径，HBsAg 阳性孕妇的新生儿存在HBV感染的高风险。乙肝疫苗联合HBIG能有效阻断母婴传播。 孕期晚期注射HBIG对减少母婴传播率无益。 剖宫产不能降低HBV的母婴传播，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产 新生儿经主、被动联合免疫后，可以正常接受HBsAg阳性母亲的哺乳。但产妇应加强对乳头的护理，避免裂伤和出血。,总 结,分享内容,计划免疫的措施 疫苗+HBIG，解决90%的母婴传播,孕期抗病毒阻断 选择性的抗病毒阻断母婴传播是安全有效,当前问题与挑战,母体高病毒载量及HBeAg阳性是免疫失败的危险因素,1Zou H, et al. Journal o
9、f Viral Hepatitis 2012;19:e18-e25. 2Yin Y, et al. Journal of Infection 2013 May;66(5):447-52.,所有婴儿均接受乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合免疫,p0.001,多因素分析,阻断策略：妊娠晚期使用HBIG,策略：HBV携带孕妇，孕晚期每4周使用200400 IU的HBIG。一项Meta分析含 12个 RCT，共1826例孕妇。结果显示使用HBIG能有效阻断母婴间HBV宫内感染。2008年中华医学会儿科学分会感染学组制定的乙型肝炎病毒母婴传播阻断的建议推荐。,尹玉竹等分析538例使用和817例未使
10、用HBIG的HBV携带孕妇，随访到12月龄HBV感染率为2.2%（12/538）和1.1%（9/820)。肝脏产生1010-1012个病毒，每月400IU的HBIG不能降低病毒。造成医疗资源浪费，使用血制品的潜在风险。,分娩方式对母婴传播的影响,一项meta分析，纳入7项研究，831例自然分娩和604例剖宫产，婴儿感染率分别为7.34%和4.8%, 差异无统计学意义。2013年中华医学会妇产科学分会指南：剖宫产不能降低HBV的母婴传播，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产 建议：孕期避免羊膜穿刺，自然分娩中，尽量缩短产程，保证胎盘的完整性，以减少新生儿暴露于母血的机会。,依据：自然分娩时
11、因子宫收缩“挤压”胎盘，促使母体内病毒进入胎儿引起宫内感染，剖宫产能减少HBV的母婴传播,王慧华。中华预防医学杂志，2010，44(3)：221-223,喂养方式对母婴传播的影响,Petrova M. World J Gastroenterol.2010，16(40)：50425046 汤小湄. 中国妇幼保健，2007，22(29)：41934195,国外研究，对于接受了双联免疫的新生儿，与配方乳喂养相比，母乳喂养并未增加HB母婴传播风险。 美国和中国指南建议，新生儿经联合免疫后，可以正常接受HBsAg阳性母亲的哺乳。但产妇应加强对乳头护理，避免裂伤和出血。,HBV感染产妇乳汁中含有HBsAg
12、， HBeAg和HBVDNA1。一项HBV携带产妇喂养安全性的Meta分析结果显示，母乳喂养可能增加婴儿的HBV感染率2。2008年中华医学会儿科学分会指南：对于HBsAg和HBeAg双阳性等HBVDNA高载量的孕妇，建议人工喂养。,2016 ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy & 2018 AASLD Hepatitis B Guidance,Meta 分析一 抗病毒治疗降低HBV MTCT,Brown RS, et al. Hepatology 2016;63:319-333.,* 纳入26项研究，3622例女性患者，比较
13、接受抗病毒治疗组和对照组发生MTCT情况 MTCT: 婴儿6-12月血清HBsAg阳性或HBV DNA可检测到 - 来自3项非RCT研究,中国LAM/Ldt阻断母婴传播的文章,Lam RCT. Xu WM, et al. J Viral Hepat 2009 Lam Cohort, Pan CQ, et al. J Viral Hepat 2017 Lam/LdT cohort. Zhang H, et al. Hepatology 2014 LdT cohort, Han GR, et al. J Hepatol 2011 LdT 2nd /3rd, cohort, Han GR, et a
14、l. J Viral Hepat 2015 LdT, 3rd cohort, Hu Y, et al. JVH 2018 LdT 3rd, cohort, Sheng Q, et al. Int J Med Sci 2018. LdT, 1st/2nd, cohort, Tan Z, et al. Medicine 2016 Lam/LdT, st, cohort, He T, et al. Hepatol Int 2018,抗病毒治疗降低HBV MTCT： 替比夫定,229例患者，HBeAg+且HBV DNA7 log10 copies/mll，孕20-32周接受LdT 600mg/d，n=
15、135；不接受用药作为对照组（n=94）；所有婴儿接受HBV疫苗及HBIG联合免疫,13/135,28/94,7/88,0/132,p=0.001,Han G-R, et al. Journal of Hepatology 2011;55:1215-21.,抗病毒治疗降低HBV MTCT 替比夫定 vs 拉米夫定,700例血清HBeAg+且HBV DNA6 log10 copies/ml的患者，于孕28周接受LdT或LAM至产后四周 不接受药物作为对照组；所有婴儿接受HBV疫苗及HBIG联合免疫。,Adapted from: Zhang H, et al. Hepatology 2014;60
16、:468-476.,0/257,5/262,2/54,0/309,7/316,10/352,28/370,p=0.002,p=0.001,p=0.758,0/52,抗病毒治疗降低HBV MTCT： 替诺福韦,Pan C-Q, Duan Z, et al. New England Journal of Medicine 2016;374:2324-2334.,*出生后28周，婴儿血清HBV DNA20IU/ml或HBsAg阳性。200例，血清HBeAg+且HBV DNA5 log10 IU/ml，以1:1的比例随机纳入TDF组（孕30-32周起口服TDF 300mg/d至产后4周）或对照组（不接
17、受抗病毒治疗药物）。所有婴儿接受HBV疫苗及HBIG联合免疫。,PP分析,ITT分析,妊娠期慢乙肝患者的管理,Yi P, et al. Journal of Clinical Virology 2016;77:32-39.,检测HBV标志物,29,Sarin S, et al. Hepatology International 2016;10:1-98.,APASL 推荐：育龄期慢乙肝患者的管理,分享内容,计划免疫的措施 疫苗+HBIG，解决90%的母婴传播,孕期抗病毒阻断 选择性的抗病毒阻断母婴传播是安全有效,当前问题与挑战,2018年发表，泰国，TDF组（0/147）较安慰剂组（3/147
18、）无明显差异，P=0.12,2016年发表，中国研究，TDF组（5/97）较安慰剂组（18/100）低，P=0.007,中国LAM/Ldt阻断母婴传播的文章,V S,泰国，17个公立医院，随机双盲、安慰剂对照研究 孕28w产后2m，TDF 300mg，日1次 纳入年龄 18岁孕妇 331例 监测与随访: 28w, 32w, 36w, 产时；产后1, 2, 3, 4,6m 婴儿观察与随访：0, 1, 2, 4, 6, 9, 12m,分娩后肝炎发作，ALT 300,Women,Infant,Adverse event TDF Group： 41 / 168，24% Placebo group：44
19、 / 163，27%P = 0.62Elevation of the alanine aminotransferase level： TDF Group： 31，18% Placebo group：24，15%P = 0.50,adverse event of grade 3 or 4 TDF group: 43 / 161, 27% placebo group: 38 / 160, 24%P = 0.61 The most frequent adverse: Jaundice or hyperbilirubinemia TDF group：24 infants,15% placebo gro
20、up：17, 11%,妊娠期应用LdT、TDF 对母体的安全性,来自系统综述和Meta分析： 未发现产后出血、剖宫产、CK升高率高于对照组（未使用抗病毒药物）但数据主要来自于观察性研究，证据级别较低,Brown RS Jr, et al. Hepatology. 2016;63(1):319-33.,Meta 分析二 LAM、LDT、TDF，MTCT 效果及不良反应,* 普通人群出生缺陷 3/1000,Hyun MH，et al. 纳入10项RCT、NRCT研究，733例妊娠HBV感染者,Hyun MH, et al. AP&T Alimentary Pharmacology & Therap
21、eutics, 2017: 1-13,产后肝炎发作研究,241 例孕24或28周应用LdT的母亲 （前瞻性研究）,母亲完成产后4周、12周、24周、52周随访 (n=241),婴儿完成出生后28周及52周随访 (n=241),孕期ALT升高 (n=81),孕期ALT正常 (n=160),组1: 产后12周停用LdT (n=40),Group 3: 产后12周继续服药 (n=41),Group 2: 产后12周停用LdT (n=103),Group 4: 产后12周继续服药(n=57),Liu J, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatolog
22、y 2016 May 9,4组间基线病毒载量、HBsAg和HBeAg定量均无显著差异。,妊娠期间ALT升高-产后ALT异常的独立预测因素,PPW=postpartum week.,p=0.003,p=0.031,Liu J, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology.2016, 9.,Piratvisuth T, et al. World J Hepatol 2016; 8(9): 452-460 Siberry GK, et al. Clin Inf Dis 2015;61(6):9961003.,妊娠期LdT、TDF暴露对婴儿的安全
23、性,LdT：文献综述,TDF：研究报告,新生儿低骨矿含量与母亲孕期使用TDF相关: 骨矿含量-TDF组 降低12%TDF暴露组，n=74非TDF暴露组，n=69 平均骨矿含量TDF暴露组： 56.0g非TDF暴露组：63.8gP=0.002.,出生前暴露LdT的婴儿安全性：产后12月随访,54例出生前暴露于LdT的婴儿，随访至出生后12个月；对照组54例。 DQ（development quotient）: 发育商，评估婴儿神经发育，包括反射、运动、协调、视觉听觉 沟通、对刺激的反应等,Zeng H, et al. International Journal of Infectious Dis
24、eases 2015;33:97-103.,新生儿平均体重及身长与WHO 2006 儿童生长标准无显著差异（P值均0.05）,%,8. Stephan Ehrhardt, et al. Breastfeeding While Taking Lamivudine or Tenofovir Disoproxil Fumarate: A Review of the Evidence. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):275-8.,母乳中TDF浓度低于母体血清&脐带血,TDF和LAM乳汁浓度比较,乳汁中成分：替诺福韦，不易被婴儿胃肠道吸收,7. Visvanath
25、an K, et al. Managing HBV in pregnancy. Prevention, prophylaxis, treatment and follow-up: position paper produced by Australian, UK and New Zealand key opinion leaders Gut. 2016:65:340-350.,TDF在母乳中浓度低，在婴儿体内未检测到TDF浓度,结论：母乳中TDF浓度比新生儿推荐治疗剂量低12500倍左右；在94%婴儿体内未检测到TDF浓度,9. Mugwanya K K, et al. pre-exposur
26、e prophylaxis use by breastfeeding HIV-Uninfected women: a prospective short-term study of antiretroviral excretion in breast milk and infant absorption. PLOS Medicine. 2016. setp 27.,一项美国前瞻性、短期、开放标签研究，纳入50对非HIV感染非洲哺乳母亲及其新生儿 产后1-24周，予母亲TDF/FTC暴露前预防方案（PrEP），PrEP连续应用10天后停药 观察哺乳暴露后新生儿体内TDF/FTC稳态血浆浓度， 峰值采样：服药后1-2小时；谷值采样：下一次给药前（服药后23-24小时）,*BLQ：低于定量极限 NA：未检测到,总 结,抗HBV治疗为妊娠期HBV感染者阻断MTCT提供了有效策略 MTCT与母亲高病毒载量及血清HBeAg阳性相关 母亲HBV DNA67 log10 copies/mL，短期使用TDF或LdT以降低MTCT 临床研究数据显示: 抗病毒治疗 (LAM, LdT, TDF) 显著降低MTCT率 孕期ALT升高与产后ALT波动相关 出生前暴露于LdT的婴儿安全性良好 出生前暴露于TDF的婴儿应注意检测骨矿含量 维持抗病毒治疗（TDF）期间可考虑哺乳,
