1、沙格列汀saxagliptin【其他名称】安立泽【作用与用途】沙格列汀是二肽基肽酶 4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少 2 型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP ），促进胰腺 细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而 DPP4 会使其失活。GLP-1 还可抑制胰腺 细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2 型糖尿病患者的 GLP-1 浓度下降，但GLP-1 的肠促胰岛效应依然存在。2 型糖尿病患者给予沙格列汀后，
2、对 DPP4 活性的抑制作用能维持 24 小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4 的这种抑制作用能使循环中的活性 GLP-1 和 GIP 水平增加 2-3 倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺 细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。用于 2 型糖尿病。单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。【用法用量】成人常规剂量口服推荐剂量：5mg，每日 1 次，服药时间不受进餐影响。【药代动力学】健康志愿者和 2
3、型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物 5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在2.5-400mg 剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和 AUC 值呈比例性增长。健康志愿者单次口服 5mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆 AUC 值分别为 78ng/h/mL 和214ng/h/mL，对应的 Cmax 分别为 24ng/mL 和 47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax 的平均变异性（%CV）均小于 25%。吸收：5mg 每日 1 次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为 2 小时，沙格列汀活性代谢物 Tmax 为 4 小时。与空腹相
4、比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的 Tmax 延长约 20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的 AUC 值提高 27%。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。分布：沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。代谢：沙格列汀的代谢主要由 CYP3A4/5 介导。沙格列汀的主要代谢产物也是 DPP-4 抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的 1/2。因此， CYP3A4/5 强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。排泄：沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予 5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的
5、沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的 24%、36%和 75%。沙格列汀的平均肾清除率（230mL/min）大于平均肾小球滤过率（120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有 22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀 5mg 后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为 2.5 小时和 3.1 小时。【禁忌证】1.对药物中任何一种活性物质或辅料过敏的患者。2.不应用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为在这些情况中可能无效。3.未进行与胰岛素联用研究。【安全用药监护】
6、1.不良反应及主要处理方法（1）主要为淋巴细胞减少，皮疹，血肌酐及磷酸肌酸激酶升高，上呼吸道及泌尿道感染，头痛，低血糖。其他不良反应参见产品说明书。（2）过敏反应：沙格列汀不可用于对二肽基肽酶-4（DPP4 ）抑制剂存在严重过敏反应的患者。（3）皮肤疾病：有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用 DPP4 抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一。在糖尿病患者的日常管理中，建议观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。心力衰竭：在纽约心功
7、能分级（NYHA）为 I-II 的患者中的临床经验有限，对 NYHA 为 III-IV 的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。（4）大血管风险终点事件研究：目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。2主要相互作用（1）CYP3A4/5 酶诱导剂：利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔 24 小时给药，血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。（2）CYP3A4/5 酶抑制剂： CYP3A4/5 中度抑制剂：地尔硫卓提高沙格列汀的暴
8、露量。应用其他中度 CYP3A4/5 抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度 CYP3A4/5 抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP3A4/5 强抑制剂：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5 强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与 CYP3A4/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在 2.5mg。3毒性监护（1）重复给药毒性：大鼠经口给予沙格列汀 2、20、
9、100mg/kg 连续 6 个月，剂量20mg/kg 可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。（2）犬经口给予沙格列汀 1、5 、10mg/kg 连续 12 个月，5、10mg/kg 剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg 剂量下沙格列汀及其代谢产物（ BMS-510849）的 AUC 分别为MRHD 时的 4 倍和 2 倍。（3）猕猴经口给予沙格列汀 0.03、0.3、3mg/kg 连续 3 个月，3mg/kg 剂量下可见动物足部
10、和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/ 或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg 剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC 为 MRHD 时的 1-3 倍。（4）遗传毒性：沙格列汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体 DNA 修复试验结果均为阴性。主要代谢产物 BMS-510849Ames 试验结果为阴性。（5）生殖毒性：雄性大鼠从交配前 2 周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为 4 周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持续经口给予沙格列汀 2 周。在暴露量（以
11、 AUC 计）约为人最高推荐剂量 5mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776 倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138 倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为 MRHD 的 6138 倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。（6）雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于 MRHD 下沙格列汀暴露量1629 倍，活性代谢物暴露量的 53 倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。（7）致癌性：小鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 50、250 和 600
12、mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人 MRHD 时暴露量（以 AUC 计）的 900 倍(雄性动物)和 1210 倍(雌性动物) ，大鼠中暴露量约相当于人 MRHD 时的 370 倍(雄性动物)和 2300 倍( 雌性动物) 。4特殊用药人群的监护（1）儿童用药 尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推荐儿童患者应用。（2）老年患者用药 沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。（3）孕妇
13、及哺乳期妇女用药 孕妇及哺乳期妇女禁用。（4）肾功能不全患者：轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐本品用于此类患者。（5）肝功能受损患者：轻中度肝功能受损的患者无需进行剂量调整。本品用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（6）强效细胞色素 P4503A4/5（CYP3A4/5）抑制剂：与强效 CYP3A4/5 抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为 2.5mg/天。（7）免疫功能低下患者：沙格列汀临床试验并未对接受器官移
14、植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。乳糖：本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。（8）与已知会引起低血糖的药物合用：胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。(9)未进行与胰岛素联用研究。5.药物过量处置在一项临床对照试验中，健康志愿者每日 1 次口服 400mg 沙格列汀（MRHD 的 80 倍剂量）2 周后，没有发生剂量相关的临床不良反应，QTc 间期或心率也没有发生有临床意义的改变。过量给药时，应根据患者的临床状态给予适当的支持性疗法。沙格列汀及其活性代谢物可以通过血液透服药与进食服药 不受进食影响【贮法】30C 以下保存。
