1、1,混合技术与制粒技术,重庆医药高等专科学校 药剂教研室,2,一、混合概述,1.概念 通过机械的或流体的方法，使两种或两种以上组分的物质在宏观上分布均匀的操作统称为混合。制药工业中，把将两种或两种以上组分的固体粒子相互分散均匀的操作过程称为混合。 2.混合的目的 使药物及辅料粉体相互均匀分散，便于制剂生产，使制剂含量均匀，保证产品质量。,3,3.意义,在片剂生产中，混合不均可能会出现斑点，崩解时限、硬度不合格等。 含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等，主药含量不均匀会生物利用度及治疗效果，甚至带来危险。 混合结果影响制剂的外观及内在质量，合理的混合操作是
2、保证制剂产品质量的重要措施之一。,4,对流混合：固体粒子群在外力作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。扩散混合：相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，粉粒子扩散到新出现的粉体面上。 剪切混合：由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 本质：外力 颗粒产生相对位移,4.混合机理 （1）混合方式,5,上述三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系，其表现程度因混合器类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异。 如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌混合器内以强制的对流与剪切混合为主。 混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后
3、扩散的作用增加。,6,（2）偏析,右图混合曲线，表现了混合度随时间的变化。混合初期（区）以对流混合为主，中期（区）以对流与剪切混合为主，最后（区）以扩散混合为主，曲线高低不平表现出混合与离析同时进行的动态平衡状态。,如果物料的物性差异较大时，混合时间的延长反而能增加颗粒的分离过程，因此要避免混合时间过长。,偏析是粒子由于聚集及静电效应等原因所产生的逆均化现象，是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可以使已经混合好的物料重新分层，降低混合程度。 达到一定混合程度后，混合与分离过程呈动态平衡状态,7,（3）混合的随机性,粒度相同的两种等量固体A和B粒子的混合,工业上的混合最佳状态：无序的不规则
4、排列,8,5.混合的影响因素,物料的粉体性质的影响 大小均匀的颗粒混合时，密度大的趋向器底。 密度近似时，小的和形状近圆球形的趋向器底。 粘度越大，温度越高，越易结块或结团，不易均匀分散。 设备类型的影响 混合机的形状及尺寸、内部附件（当板，强制搅拌等）、材质及表面情况等。 操作条件的影响 物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。,（1）影响因素,9,（2）均匀混合的措施,组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小粉体研细后，加入等体积其它粉体细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 组分的密度： 若密度差异较大时，应将密
5、度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，“先轻后重”，并选择适宜的混合时间。,适用在含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况下采用。,10,（2）均匀混合的措施,组分具粘附性与带电一般先加入量大或不易吸附的粉体，量少或易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服。 组分含液体或有吸湿性 如含有液体组分时，可用其它组分吸收该液体。 常用吸收剂有磷酸钙、二氧化硅等。,11,二、混合设备,按混合容器的运动方式不同，可分为固定容器式和旋转容器式。 按混合操作型式，分为间歇操作式和连续操作式。 容器旋转型：容器本身旋转，使容
6、器内的混合物料产生翻滚而达到混合的目的； 容器固定性型：利用一个或一个以上元件旋转混合或气流方式，把物料从容器底移送到上部，而物料被移送后的空间又能够由上部物料自身的重力降落以补充，以此产生混合。,12,（一）旋转容器式混合机类型,水平型圆筒混合机 倾斜型圆筒混合机 双锥型混合机 V型混合机 正方体型混合机。 二维混合机 三维混合机,13,1水平型圆筒混合机,14,特点,其圆筒轴线与回转轴线重合。 操作时，粉料的流型简单。 粉粒沿水平轴线的运动困难。 容器内两端位置有混合死角， 卸料不方便。 因此混合效果不理想，混合时间长，一般采用的较少。,15,2倾斜型圆筒混合机,16,其容器轴线与回转轴线
7、之间有一定的角度，因此粉料运动时有3个方向的速度。 流型复杂，加强了混合能力。 这种混合机的工作转速约在40r/min-100r/min之内，常用于混合调味粉料的操作。,特点,17,3.双锥型混合机,双锥型混合机的容器是由两个锥筒和一段短柱筒焊接而成，其锥角有90和60两种结构。,18,二重圆锥式混合机24,回转式圆锥式混合机,19,克服了水平圆筒式混合机中物料翻滚不良的缺点。 双锥型混合机操作时，粉料在容器内翻滚强烈，由于流动断面的不断变化，能够产生良好的横流效应。 易流动食品，混合较快,特点,20,4V型混合机（双联混合机）,旋转容器是由两段圆筒以互成一定角度的V型连接，两筒轴线夹角在60
8、90之间，两筒连接处切面与回转轴垂直。,21,V型混合机的工作原理,是按照颗粒落下撞击摩擦运动原理设计的。 对流动性较差的粉体可进行有效地分割、分流，强制产生扩散、循环混合状态，其物流运动轨迹见图 所示。,图 V形运动轨迹,22,特点,转速625r/min，混合时间4min/次。 容器非对称性，操作时，物料时聚时散，效果比双锥型更好。 适用于干粉类食品。,23,常用于干颗粒或粉末的混合，一般适用于总混，每混一次为一个批号。 缺点：安装不方便，有高度要求。,24,5. 正方体型混合机,容器形状为正方体，旋转轴与正方体对角线相联。,25,混合机工作时，容器内粉料三维运动，其速度随时改变，因此重叠混
9、合作用强，混合时间短。 由于沿对角线转动，因而没有死角产生，卸料也较容易,特点,26,6.三维运动混合机,27,混合料桶，通过二只Y型万向节悬装于主、从动轴端部，二只万向节在空间既交叉又互相垂直。 当主动轴被拖动旋转时，万向节使料桶在空间周而复始地做平移、转动和翻滚等复合运动。物料则在桶体内跟着作轴向、径向和环向的三维复合运动。桶内的多种物料相互流动、扩散、掺杂，最后成均匀状态。,6.三维运动混合机,28,特点,装料系数高，可达到80%（普通混合机仅为40%左右）且混合时间短，是目前各种混合机中的一种较理想混合设备。 设备结构紧凑，传动部分采用无级调速（变频或电磁调速），操作方便。 料筒各处为
10、圆弧过渡，精密抛光，达到GMP要求。 物料在混合过程中无离心力作用，无比重偏析及分层、积聚现象，各组份可在悬珠的重量配比下均匀混合，混合率达99.9%以上。,29,（二）固定容器式混合机,槽型混合机 立式螺旋混合机 气力式混合机,30,1.槽型混合机,31,特点,适用于混合易离析的物料，对稀浆体和流动性较差的物料也有较好的混合效果，其工作阻力小，构件结构强度要求不高。 不适用于易破碎物料的混合，原因在于搅拌桨（螺带）与容器壁间隙较小，易发生粉粒料被打碎、磨碎等现象。 容器两端有死角，粉料在此位置流动困难。,32,2.立式螺旋混合机,立式螺旋混合机有两种类型： 垂直螺旋式混合机 和行星运动螺旋式
11、混合机。,33,（1）垂直螺旋式混合机,螺旋搅拌器垂直安装在容器中间，搅拌器的运动仅是自身的转动。,34,特点,投资费用低，功率消耗小，占地面积小。 混合时间长，产量低。粉料混合不很均匀，难处理潮湿或泥浆状粉料等。,35,（2）行星运动螺旋式混合机,容器内螺旋搅拌器轴线平行于容器壁母线，上端通过转壁与旋转驱动轴连接。,36,基本结构： 锥型容器 螺旋推进器 转臂传动系统 电动机 减速器,锥型双螺旋混合机,37,特点,工作原理：螺旋推进器在容器内既有自转又有公转，在混合过程中，物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生漩涡和上下循环运动而达到均匀混合物料。 适用：干燥的、润湿
12、的、粘性的固体药物粉末。 特点：混合速度快，混合度高，混合效率高；装载系数高，可达60%70%；动力消耗小；可密闭操作。,38,3.气力混合器,39,39,压缩空气经库底充气装置的透气层进入库内的料层，使库内料粉松动并呈流态化。 库底充气装置各区按一定规律改变进气压力或进气量，会使已呈流态化的粉料也按同样的规律产生上下翻滚和激烈搅拌，从而使全库生料得到充分混合，最终达到成分均匀一致的目的。,（1）流化式气力混合,40,40,（2）重力式气力混合,利用物料在圆锥状料斗的流动，在汇合出口处具有混合作用,41,41,特点,没有运动部件 混合程度高，装置容量大 功率消耗低 结构简单，维护方便，费用低,
13、42,42,（三）连续混合机,连续混合机：立式连续混合机、V型连续混合机、高速回转连续混合机、流动性高速混合机等。,43,基本结构： 混合室 搅拌轴 搅拌叶 挡板 排出阀 电动机 传动机构,流动型高速混合机,44,工作原理：物料由混合室顶部加入后，受到搅拌叶片的剪切与分离作用，在整个混合室内产生对流混合。一般在23min即可完成混合。 适用：干燥的固体药物粉末。,45,（四）混合机的选择与使用,1、混合均匀度高，无死角，物料残留少； 2、混合时间短，生产效率高，并与整个机组相配套(包括连接和功率配套)； 3、结构简单坚固，门开关灵活，操作方便，便于检测取样和清洁清理； 4、有合适的动力配套，在
14、满载荷下可以正常工作； 5、在保证混合质量的前提下，能耗较低。,46,混合机内填充量对混合的影响,若装料过多，会使混合机超负荷工作，更重要的是过多的装料量会影响机内物料的循环运动过程，从而造成混合质量的下降；,若装料过少，则不能充分发挥混合机的效率，浪费能量，也不利于物料在混合机里的流动，而影响到混合质量。,47,各种物料添加的操作,配比量大的组分先加入或大部分加入机内后，再将少量及微量组分加在它的上面；粒度大的组分先加入混合机，后加入粒度小的；先加入比重小的物料，后加入比重大的物料。,添加顺序,48,各种物料添加的操作,固定容器式混合机，应先启动混合机后再加料，防止出现满负荷启动现象，而且要
15、先卸完料后才能停机；旋转容器混合机则应先加料后启动，先停机，后卸料；对于V型混合机，加料时应分别从两个进料口进料。,加料和放料,49,一般情况下，混合机的转速不同，混合机理有所不同。 以圆筒型旋转混合机为例。 转速很低时，粒子在粒子群表面层向下滑动，如果各成分的粒子的物性不同，粒子下滑速度不同，从而产生显著的分离现象。 适宜速度时，转筒把粒子带到较高的位置，粒子靠重力与惯性的作用沿抛物线轨迹降落下来，相互堆积促进混合。在这种情况下物性的影响较小。 转速过高时，粒子受离心力的作用随着转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。,设备转速,50,三、制粒概述,制粒：制备成具有形状与大小物料的操作制粒目的：
16、改变流动性、可压片 防止成分离析 防止粉尘 调整堆密度、改善压片传力,51,湿法制粒,一、湿法制粒 （一）湿法制粒原理黏合剂将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，形成一定形状和大小的颗粒，干燥固结。 1. 粒子间的结合力 2. 从液体架桥到固体架桥的过渡 （二）湿法制粒方法 挤压法制粒法、旋转制粒法及搅拌制粒法,52,湿法制粒设备,摇摆式颗粒机,53,特点:具有产量较大，结构简单，操作、装卸及清理方便 适用范围:既适用于湿法制粒，又适用于干法制粒，亦适用于干颗粒的整粒。,结构:由加料斗、滚轴、筛网等组成 工作原理:强制挤出制粒,54,摇摆式制粒机常见故障及排出方法,55,旋转式制粒机,56,
17、通过螺杆和网板硬性挤压出来的，因此颗粒形状规则、质地紧密、细粉粒小，不易吸湿，保存期长，特别适用对粘性较高的物料的制粒操作。,57,快速混合制粒机,58,干法制粒设备,59,干法制粒机内部结构,工作原理：通过滚压、制粒、过筛串联的连续型干法制粒设备。 特点：避免了湿和热的影响，提高了产品的质量，又解决了防爆问题和废气排放问题，常用于热敏性药物、遇水易分解的药物以及容易压缩成形的药物制粒。,60,四、混合质量评价,混合均匀度： 混合物中组分均匀分布的程度。 混合物中任意单位容积或单位重量内所含某种组分的粒子数与平均含量的接近程度。 混合质量评价指标： 合格率、标准偏差、离散度、均匀度,61,在员
18、工之间培养相互信任和友谊 重视协作和团队合作 鼓励分享最佳实践,终混被甄别为获得活性成分均匀分布的关键步骤 终混颗粒的含量均匀度常与后继工序的产品（片剂、胶囊）的均匀度直接相关 法规要求企业必须通过验证以证明粉体混合的充分性,62,取样 取样位置：根据经验、容器的形状或实验，找出均匀性较差的点 （以证明所取样品的代表性） 取样点的数量：至少10个位置点，每个位置一次取3个样品 取样量：单位剂量的1-3倍 不可以在同一位置重复取样 取得的样品全部转移至测定容器 (不能再称取） 取样工具：特殊取样器,63,Sampling points,终混颗粒含量均匀度检查取样图,64,（1）合格率,若干个样品
19、在规定质量标准上下限之内的百分率,质量范围90%94%,仅合格率不能反映 全部样品的波动幅度,65,（2）标准偏差,样本均值：抽出一个样本（一组样品），得到一批数据，每组数据的算术平均值,标准偏差（均方差根）：表示数据波动幅度,n：数据的数量 xi：每个数据的数值,66,（2）标准偏差,第一组标准偏差：4.68 第二组标准偏差：1.96,67,混合度能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。混合度M 常用Lacey式表示。,完全分离：M00 完全混合：M1,02为两组分完全分离状态下的方差 2为两组分完全均匀混合状态下的方差 t2为混合时间为 t 时我的方差,（3）混合度,68,（4）离散度R,离散度R（变异系数）:不均匀程度。 R数值愈小说明混合的均匀度愈高。,（5）混合均匀度 T100%R,第一组,第二组,5.06%,94.94%,2.13%,97.87%,R,T,69,五、混合验证,六、固体制剂总混岗位SOP,七、实训操作,
