1、原料药技术转移与工艺验证,西安万隆制药股份有限公司 王震 2016-05-13,目 录,一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求,一、CFDA新药研发生产技术转移指导原则,1、概述,1-1、技术转移和工艺验证是药品从研发向常态化商业生产，以及已上市药品产地转移过程中的关键环节。1-2、新药生产技术转移的内容包括从实验室到生产车间的中试放大、工艺优化和工艺验证、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 1-3、技术转移的目
2、的 -按时提供各阶段所需API -临床II/III、制剂开发、确定CQA(kilo lab) - -注册、验证准备(1/10 commercial scale)- -生产、有效稳定的生产 - -场地/工艺变更、成本控制、供货安全 -工艺知识的转移、法规文件 -工艺改进的方向,2、技术转移项目双方转移团队人员及职责,API生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面： -项目负责人：质量副总 -项目经理：原料厂生产总监 -合成工艺负责人：研究开发部门（转移方） -分析负责人：质
3、量部经理 -物料采购负责人：采购部经理 -生产部门（接收方） -质量部门（接收方） -工程部（如适用）（接收方）,2-1、项目负责人任职资格工作职责,项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于： -代表接收方与生产方签订技术转移合同； -组成项目组，制定项目计划和预算； -领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制； -负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收； -负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行； -协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求； -负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案
4、与报告的批准。,2-2、研究开发部门工作职责,2-2-1、项目组成员： 研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。 2-2-2、研究开发部门的主要职责包括但不限于： -提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据等等 -提供样品、原辅料、包装材料（必要时）； -提供技术支持，必要时提供技术培训； -参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估； -负责起草技术转
5、移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等。,2-3、质量管理部门工作职责,质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职责包括但不限于： -负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告 -负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准； -协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告 -制定稳定性研究方案； -评估整个技术转移过程的法规符合性 -负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档,2-4/5、生产部门+工程部工作职责,生产部门 -生产部门作为接收方的一员，主要工
6、作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于： -协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； -负责生产设备的性能确认； -负责转移过程中的试验批生产； -负责实施工艺验证。 工程部（如适用） -工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建。,3、技术转移方案,根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方
7、案必须由质量管理部门批准。各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。,4.转移方案进行中试的条件,产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准,5、技术转移要实现的目标,制订产品的生产工艺规程(草案) 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上
8、能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受,6、API生产技术转移流程,API生产技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召开首次会议，拟定转移方案、项目范围、转移内容、接受标准、偏差处理、责任方、批准人，明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。
9、,7、API工艺转移前的评估工作,1、物料成本 2、生产成本 3、工艺复杂性 4、工艺可靠性 5、放大效应 6、起始物料的可获取性 7、CMA/CQA/QbD/Risk assessment 8、分析方法验证、对照品、标准品 9、厂房设备要求 10、工艺工业设计 11、运营管理水平 12、新工艺、新技术 13、投资规模 14、开始时间 15、EHS 16、Documentation/Basic GMP practice,8、技术转移方案,1、API基本信息 2、项目范围（保密协议、质量协议、供货协议、法规要求GMP、非GMP，转移目的，文件目录、合成路线） 3、转移内容 3-1、技术评估报告
10、3-2、设备设施确认方案与报告 3-3、工艺处方转移方案与报告 3-4、工艺步骤转移方案与报告 3-5、检验方法转移方案与报告等3-6、工艺验证方案与报告 3-7、清洁验证方案与报告 3-8、技术转移汇总报告 3-9、中间体稳定性报告 3-10、特殊杂质处理方案 -4、接受标准 5、偏差处理 6、责任方 7、批准人,9、文件转移,新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：项目总计划，包括项目负责
11、人、项目组成员、项目进度安排、预算文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认技术评估报告技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。工艺验证方案与报告清洁验证方案与报告技术转移汇总报告所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。,9、文件转移,文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册
12、要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。,10、工艺转移,1、厂方要求与设备清单 2、物料清单与规格； 3、研发报告、验证报告、工艺知识转移； 4、工艺安全评估； 5、RU人员在SU的培训； 6、平行转移到RU的23批的交叉检测； 7、文件清单。,10-2、工艺转移-厂方要求与设备清单,-公用设施要求 -设备流程图 -设备参数及工艺要求参数 -生产环境评估、交叉污染 -高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制,10-3、工艺转移-物料清单与规格,1、试剂规格（水分、氧化物、稳定剂、基因毒性）；
13、2、关键原料（原料中的杂质对成品质量的影响） 3、中间体（纯度/含量，杂质限度及影响）； 4、API工作标准、代表工艺样品； 5、内外包材（相容性数据、稳定性数据）； 6、工艺辅助耗材（滤布滤芯取样器材）； 7、MSDS； 8、供应商评估（是否生产厂家、单一供应商、供货协议）,11、工艺知识转移1,1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略,11、工艺知识转移2,9、专利评估报告、
14、是否最优路线 10、是否有全面的QbD，是否最优的反应试剂，配方 11、溶剂、温度、时间、收率、环保处理、工艺安全、继续研究提高的方向 12、多晶型现象 13、100g到公斤级的放大效应 14、回收溶剂、重结晶、回收物料工艺 15、溶解性报告 16、清洗方法清洁验证方案,11、工艺知识转移3,菌种的复壮 水的影响 营养基的不同 分离填料的不同 装备柱分配模式的不同 冻干曲线、冻干能力、装样模式与装样量 稳定性研究数据 微生物检测方法（无菌）,12、分析方法转移,1、分析方法验证报告 2、设备清单（检测设备、耗材、配件） 3、物料清单和质量标准 -试剂规格与对照品 -中间体规格与对照品 - AP
15、I规格与对照品 -杂质对照品 -ICP控制方法 -溶解性报告 -降解及初步稳定性报告 4、接受标准（设备、物料、对比结果） 5、人员在SU培训 6、转移专用样品在SU和RU对比结果,12-1、分析方法转移内容及要求,检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的所涉及的设备清单、检测设备、检测耗材、配件、物料清单与质量标准/CQA、试剂规格、中间体规格与对照品、杂质对照品、IPC控制方法、接受标准(设备、物料、对比结果)、人员在SU的培训、转移专用样品在SU和RU的对比检测检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。评
16、估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证，并提供分析方法验证报告(分析方法研究报告),12-3、分析方法转移注意事项,1、所有的仪器设备配件试剂尽可能一致；如果不一致，需要SU给出意见； 2、起始物料、中间体对比检测结果，如果有偏差，可以经过评估后接受，必须有文件记录； 3、API、关键中间体，对比检测结果，必须符合质量标准和内控标准，已经验证的方法，要符合分析方法验证要求； 4、工艺过程控制与中控质量指标也要转移，可以采用转移专用样品。,13、原辅料、包装材料,原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。在
17、许多情况下，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成品质量。,14、公用系统、设备,研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。研发阶段对GMP没有硬性要求，而商业化生产则必须按照GMP规范。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程
18、中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。公用系统、设备的确认包括IQ、OQ、PQ，具体可参考药品生产验证指南中的相关规定。,15、清洁验证,对于商业化生产而言，清洁验证一般可与工艺验证同步进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。清洁验证的原则参见药品生产工艺验证指南中相关章节，此处不再赘述。,16、设计空间,设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。鼓励在药品研发和生产转移过程中确
19、定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。,17、工艺安全管理,Process Safety Management 工艺安全管理,18、工艺转移时间表,项目总计划 -时间合理，给各部门留一定的空间 严格的跟踪，主动沟通，坚定推进 偏离计划、计划外情况的及时反馈机制 使用Microsoft project工具 要求财务及时支付外部款项,19、转移报告参照CTD文件,摘要 药典 研发过程、研发总结 原辅料包材分析单、MSDS 批准的供应商、审计报告 ROS/工艺流程图/设备流程图 处方工艺、关键步骤、关键参数 主要设备、设备参数,19、转移报告参
20、照CTD文件,小试批记录 中试批记录 平行转移23批记录 清洁验证 检测结果（交叉对比） 稳定性研究 偏差及风险评估 结论 双方签字,20、文档管理,1、统一格式、统一保存 2、第二、第三阶段要完全符合C-GMP要求 3、建立项目共享文件夹 4、转移过程中利用服务器或云端存储技术 4-1、分组设置权限 4-2、文件版本分别设置文档权限：查看、修改、锁定、上传、下载等变更控制 4-3、包括action list and action history,不能删除，老版本后台全部保存 4-4、所有文档都能上传，项目结束后统一存档,二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（201
21、6年 第80号）,3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA
22、、QC、质量及生产负责人等）签署。,二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）,1、首次提出自评估报告 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）在申报资料的概要部分专设了自评估报告项目，要求1、2、3、5.1类化学药品的申请人对主要研究结果进行的总结，从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价，判断能否支持拟进行的临床试验或上市申请；要求4、5.2类化学药品的申请人应从原研药品是否为境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、申报的仿制产品处方工艺的合理性与大生产可行性、质量的可控性与稳定性等方面对所申报品种
23、进行综合评价，判断能否支持拟申请的临床试验或上市申请。 2、建立科学委员会 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）提出，申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果、申报资料等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性，形成、并在申报时一并提交对研究资料的自查报告。科学委员会还应对临床试验计划及研究方案进行审查并出具报告。 3、增加上市许可人信息 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）在申报资料的“概要”部分专设了“上市许可人信息”项目，根据药品上市许可持有人制度试点方案，符合试点行政区域、试点品种范围和申请人条件，申请人如申请成为药品上市许可持有人，应提交资质证明性文件和药品质量安全责任
24、承担能力相关文件，并提交药物临床试验风险责任承诺书，作出承诺。科研人员：临床试验前，担保协议或保险合同研发机构：上市销售前，担保协议或保险合同注射剂类药品，应当承诺药品上市销售前提交保险合同。 。,二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）,4、原料药助力一致性评价（HY1101-难溶药物）解析原研药API物化性质，增加专利、晶型、粒度、结晶水、溶解性研究力度 5、临床试验资料的要求内容大幅增加和细化 化学药品新注册分类申报资料要求（试行）申报资料的临床试验资料增加了大量的有关临床试验内容的汇总表。囊括了临床试验中所有的涉及的数据管理、统计分析、审
25、查报告、临床试验数据库电子文件、数据管理报告、统计分析报告各个项目。 6、CTD格式申报资料的适用范围大幅扩大药学-非临床-临床 7、辅料包材： 7-1、 辅料包材CTD（卡地酰胺钠）7-2、关联审评总局办公厅公开征求关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（征求意见稿）意见2016年5月12日 8、申报资料项目类别等有明显的调整,三、API工艺验证,工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。大多数情况下，与正常生产相比，工艺验
26、证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺限度、中控指标）、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率）、接收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来源、设施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预
27、期日常生产时的操作相同。工艺验证一般连续生产三批。工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。有关工艺验证的具体规定及示例可参考药品生产验证指南。,1、工艺验证过程,1-1、关键步骤和关键工艺参数的确认 1-2、工艺验证方案 1-3、工艺验证报告,2、工艺验证技术指导原则,工艺验证技术指导原则参考： 2010年版GMP附件2。 FDA于2011年发布的工艺验证：
28、一般原则与惯例工业指南第一修订版 。 ICH Q7中的第12章有关内容。,3、工艺验证前的准备工作,实验室合成工艺开发一定要充分，这是能否顺利完成工艺验证的关键。 准备好有关文件，如生产操作SOP、工艺规程、空白批记录、有关检验标准及检验SOP、工艺验证方案。 确认设备的性能指标符合工艺要求，必要时须用溶剂在生产设备上获取性能参数。 对放大生产可能存在工艺参数严重偏差的工艺，须在车间完成尝试性试验后，方能制订工艺验证方案。 参加首次工艺验证的主要人员，最好是进行实验室研究的技术人员，对工艺要有全面的科学理解。 接受批准前动态检查的生产人员，按现行规定须生产车间人员。,4、关键工艺参数确认,4-
29、1、依据物理化学原理确定关键工艺参数 物料配比 反应温度 反应时间 结晶温度 结晶时间 影响传质和传热的重要参数（如搅拌速率、物料粘度等） ,4、关键工艺参数确认,4-2、通过实验室小试验确定 存在多个反应物时，可能仅有一个物料用量对反应起关键性作用，可通过实验确定。对该物料计量有特别的精度要求； PH值常常是一些反应的关键工艺参数，可通过实验确定； 对于忌水反应，使用的原料质量有很高的要求，可接受的含水量范围，可通过实验确定； 通过跟踪测定反应物、或目标产物、或特定杂质，决定终止反应的，可通过实验确定； 4-3、须过程控制的工艺参数，常常列为关键工艺参数 4-4、一些物料的关键质量属性指标，
30、可列入关键工艺参数,5、工艺验证方案,验证方案文件包含的一般内容 1、概述 2、验证目的 3、验证小组主要成员及职责 4、验证相关文件 4-1、技术文件 4-1-1、成品质量标准及工艺规程 4-1-2、中间体质量标准 4-1-3、原辅料、特别是起始物料的质量标准 4-1-4、工艺用水质量标准 4-1-5、包装材料质量标准 4-1-6、杂质谱分析报告 4-1-7、关键工艺参数的概述及可接受范围； 4-2、管理类文件 4-3、标准操作规程 4-4、验证文件,5、工艺验证方案,5、生产工艺流程、化学反应过程、处方及主要设备 5-1、生产工艺流程图 5-2、化学反应过程 5-3、处方（物料配比） 5-
31、4、工艺操作过程 5-5、产品的精制（纯度的要求，晶型的要求，有机溶剂的使用，操作简便） 5-4、所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）以及它们的校准状态； 5-4-1、一般区主要生产设备 5-4-2、净化区主要生产设备 5-4-3、分析检测设备以及它们的校准状态 6、风险评估 7、验证过程 7-1、生产系统评价 7-2、生产过程控制评价 8、取样计划及控制 8-1、中间体取样计划及控制 8-2、成品取样计划及控制,5、工艺验证方案,9、质量评价（工艺数据的积累与分析） 10、物料衡算、能量衡算（设备热负荷，制冷量的要求） 11、偏差分析 11-1、计划内偏差（设备操作程序、设备
32、编号、设备清洗、等） 11-2、计划外偏差（短时间温度超过范围、单元操作时间过长、分离效果比中试差、转化率收率低、停电） 12、变更检查 13、职能部门和职责 14、安全、防火、防爆及劳动保护 15、副产物的利用、三废排量与三废处理方案 14、验证结论 15、再验证安排 16、建议的时间进度表 17、验证结论及报告书,6、验证方案的注意事项,工艺参数采集的有效性； 取样的代表性和时间选择； 分析结果的可靠性； 关键原辅材料供应商审计； 需要了解生产商的企业规模、生产历史、年产量及批次、质量控制体系等。同步进行设备清洗验证； 生产工艺验证过程的安全问题； 存在可能发生火灾、中毒、污染和其他事故风
33、险时务必制定应急预案。 应有 “三废”处理建议方案，对有化学反应活性的废料一定要消除反应活性后方可丢弃给“三废”处理部门。 GMP法规的符合性。,7、工艺验证报告,验证报告应对验证数据进行全面对比分析，对发生的偏差进行科学评估，对是否通过验证要做风险评估，对难以从现有的验证数据中做出判断的内容应在下一轮验证中设计有关试验。完成初次工艺验证3批生产后，后续生产仍然要不断验证，对工艺要不断地优化。对精制前步骤的优化应更多地注重科学性，对成品精制步骤的优化须慎重。如果变更成品精制工艺，对制剂的影响须进行评估。 以上讨论的化学原料药生产工艺验证，针对的是早期研发阶段验证要求。工艺验证应贯穿在药品整个生
34、命周期内。,8、研发过程需要遵循的规则,四、FDA对原料药制备的要求,流程图 工艺过程和控制的描述 详细的工艺操作方法 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 设备类型 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法,4.1 中试阶段的研究内容,确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模 难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？ 终产品批量：小剂量品种达到单剂量的10000倍以上大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升,4.2 设备材质与形式的选择与确定,按小试对各步单元反应及单元
35、操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢 反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型 按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号,4.3 搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定,按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应的影响确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式),4.4 反应釜传热面积的调整,对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积
36、不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。,4.5 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定,原则：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量标准 这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。,4.5.1 晶型,凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。,4.5.2 结晶水和溶剂化物,凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试
37、时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。,4.5.3 残留溶媒,中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。,4.6 验证中试所采用的原料在中试情况下对产品质量的影响,确定原料的来源、品牌、规格和质量标准；尤其注意同一原料不同来源时的质量一致性。,4.7 中试的工艺研究,将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察 确定各步反应对传热和传质的要求和对搅拌的选型；确定各单元反应的设备及
38、要求。 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。,4.8 中试的工艺验证,在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行35批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在选定设备条件下的可靠性和重现性。 最终确定各步反应的工艺控制参数。 证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性地产品。,4.8.1 物料衡算,对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理解释。 对各步中间体
39、、产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额。按消耗定额对工艺水平的高低、耗材的合理性及存在的问题进行评估。,4.8.2 工艺流程图（设备流程图）,用示意图的形式表示生产过程中各物料及设备的流向、衔接关系，定性地表示出由原料变成产品的工艺路线和程序并图示反应釜的搅拌类型等； 表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条件和工艺参数已基本确定，各设备之间的连接顺序及所需的载能介质的流向等都已确定； 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。 FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。,4.8.3 质
40、量可控性的回顾,对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。 设定每个单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法。,4.8.4 整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法（岗位操作法）,含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。,4.9 副产物的利用、三废排量与三废处理方案,母液回收 副产物的利用或处理 三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。,
