1、第八章 药物制剂新技术,2,主要教学内容,第一节 固体分散体技术第二节 包合物技术第三节 微型包囊技术第四节 微球技术第五节 脂质体技术,掌握固体分散体技术、包合物技术、微型包囊技术、微球技术以及脂质体技术等制剂新技术的基本概念；掌握制备固体分散体、包合物、微型包囊、微球以及脂质体常用载体材料的种类和性质；熟悉固体分散体、包合物、微型包囊、微球以及脂质体常用的制备方法、质量评价指标等；了解上述制剂新技术在药物新药开发中的应用。,本章学习要求,第一节 固体分散体技术,1. 概 述 2. 常用的载体材料 3. 固体分散体的类型 4. 常用的固体分散体制备技术 5. 固体分散体的物相鉴别 6. 固体
2、分散体速释与缓释的原理,固体分散体（solid dispersion）系指难溶性药物以分子、胶体、微晶等状态均匀分散在固态载体材料中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术（solid dispersion technology）。固体分散体是一种制剂中间体，添加适宜的辅料并通过适宜的制剂技术进一步制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等固体分散技术的难点在于固体分散体的工业化制备技术和固体分散体的储存稳定性问题。,1. 概 述,固体分散体的概念由Sekiguchi 和Obi在1961年首先提出。第一个固体分散体制剂： 磺胺噻唑固体分散体片剂。以尿素为载体材料，采用热融
3、法制备磺胺噻唑固体分散体。结果显示药物口服生物利用度较普通片剂显著提高。 固体分散体的发展经历了三个阶段：以尿素等结晶性物质为载体材料的第一代；以聚乙二醇等水溶性高分子材料为载体材料的第二代；以表面活性剂为载体材料的第三代。目前已上市药物有联苯双酯固体分散体丸剂、复方炔诺孕酮固体分散体丸剂、尼群地平固体分散体片剂等,1. 概 述,固体分散体的作用,增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，显著提高药物口服吸收和生物利用度；可以实现药物的控释、缓释；掩盖药物的不良味道和刺激性；可以使液体药物固体化；利用固态载体的包蔽作用，延缓药物的水解，增加药物的稳定性。,固体分散体的局限性,载药量小，需要大量固体载体
4、材料才能达到理想的溶出效果，因此不适用于剂量较大的难溶性药物； 部分药物在固体分散体中为高能不稳定态，药物分子可能发生晶型转化，由亚稳态晶型转化为稳定态晶型，从而改变药物的生理活性；工业化生产成本较高。,固体分散体所用的载体材料可分为：水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。,2.1 水溶性载体材料聚乙二醇类；如PEG4000、PEG6000、PEG20000等聚维酮类； 如PVP-K15、PVP-K30、PVP-K60、 PVP-K90等表面活性剂类；如Poloxamer 188、聚氧乙烯类等固体有机酸类；如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、 胆酸等糖类与醇类；如壳聚糖、半乳糖、蔗糖以及
5、甘露醇、山梨醇等其它亲水性材料；如HPC、HPMC等纤维素衍生物,2. 常用的载体材料,2.2 难溶性载体材料,纤维素类；如甲基纤维素MC、乙基纤维素EC等 聚丙烯酸树脂类；Eudragit EU系列产品（RL、RS等） 脂质类；如脂肪酸甘油酯、硬脂酸盐、蜂蜡、胆固醇等,2.3 肠溶性载体材料,纤维素类；如纤维素醋酸酯CAP、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素HPMCP、羧甲乙纤维素CMEC等 聚丙烯酸树脂类；Eudragit L100和S100系列产品（国产号、号聚丙烯酸树脂）,3. 固体分散体的类型,固体溶液（solid solution）简单低共溶混合物（eutectic mixture）共沉淀物（
6、co-sediment）,3.1 固体溶液（solid solution）是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类固体分散体称为固体溶液。因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方面比其它类型固体分散体具有更好的效果。例如：水杨酸与PEG 6000可以形成部分互溶的固体溶液,3.2 简单低共溶混合物（eutectic mixture）,药物与载体材料以适当的比例配合，并在一定的温度下熔融，可得到完全混溶的液体（液态的固体溶液），将其迅速冷至最低共熔温度以下，这时药物将以微晶形式均匀分散在固体载体中
7、。为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体系，药物与载体的用量比例，一般采用最低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体之比），此时，两组分在最低共熔温度下同时从熔融态转变成微晶态。这类固体分散体称为最低共熔混合物。例如：双炔失碳酯与PEG 6000在1:1时形成低共熔混合物。,3.3 共沉淀物,共沉淀物也称共蒸发物，是采用溶剂溶解药物与载体材料，除去溶剂共沉淀获得的一种固体分散体。 药物与载体材料二者以一定比例形成非结晶性无定形物，药物溶解性大大提高。例如：磺胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。共沉淀物可通过
8、X射线衍射证明其形成的是非结晶性无定形物。,5. 固体分散体的物相鉴别,固体分散体中的药物分散状态：分子状态、晶体状态（稳定态、亚稳定态）、无定形态、胶体状态。 可选择以下方法进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别：溶解度及溶出速率测定法热分析法（DSC）X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法,6. 固体分散体速释与缓释的原理,6.1 速释原理 （1）药物所处的状态使溶出加快药物的分散度（表面积）显著增加药物处于高能状态 （2）载体材料对药物溶出的促进作用载体材料可提高药物的润湿性载体材料可以保证药物的高度分散性载体材料对药物有抑晶性,6.2 缓释原理,采用疏水性聚合物材料、肠溶性材料、脂
9、质材料为载体制备的固体分散体，不仅仅具有提高药物的溶解度的作用，而且具有使药物缓慢释放作用，其释药机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。 不同难溶性药物可采用不同载体材料制备缓释固体分散体。选择适当的载体材料及恰当的药物与载体的比例，可获得理想释药速率的固体分散体制剂。,第二节 包合物技术,1. 概 述2. 常用的包合材料3. 包合作用的影响因素 4. 常用的包合物制备方法5. 包合物的物相鉴定,包合物（inclusion complex）是指一种分子全部或部分被包合在另一种分子的空穴结构中，形成的特殊络合物。包合物由主分子(host molecules)和客分子(guest molecules)
10、两种组分组成，主分子即是包合物材料，其具有一定的空穴结构，可以将客分子（药物分子）容纳在内，形成包合物。 包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。 目前已上市药物有碘含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及磷酸苯丙呱啉片等。,1. 概 述,包合物的作用：,增加难溶性药物的溶解性 提高药物的稳定性 防止液态药物的挥发，便于应用与贮存 掩盖药物的不良气味及味道 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 调节药物释放速率提高药物生物利用度，降低药物的刺激性和毒副作用,包合物的类型 管状包合物：是由一种分子（主分子）构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子（客分子）填充其中
11、而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等化合物分子均能与客分子形成管状包合物。, 层状包合物,某些表面活性剂分子能形成层状的胶团，当客分子（药物分子）进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也是一种层状包合物。, 笼状包合物,是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。 其空间完全闭合且包合过程为非化学结合，包合物的形成与主分子和客分子的体积大小、极性、溶解性等因素有关。, 单分子包合物,单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精分子具有管状的空洞，常作
12、为单一的主分子与药物分子形成包合物。, 分子筛包合物或高分子包合物,此类包合物材料主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。,2.1 环糊精类 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过-1,4苷键连接而成，分别称为-CD、-CD、-CD。,2. 常用的包合材料,2.2 环糊精衍生物,由于在-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使-CD水溶性较小。 如果将甲基、乙基、
13、羟丙基、羟乙基等基团引入到-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。,3.包合作用的影响因素,药物分子的理化性质分子体积、极性、形成氢键能力、溶解性、解离性主、客分子的比例1:1、2:1包合工艺条件包合作用竞争性,4.常用的包合物制备方法,饱和水溶液法研磨法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法液-液或气-液法,5.包合物的物相鉴定,溶解度和溶出速率变化X-射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法荧光光谱法热分析法紫外分光光度法,具体应用时根据需要结合几种方法综合进行验证,第三节 脂质体技术,1. 概念、组成和结构 2. 脂质
14、体的分类 3. 脂质体的功能及作用机制 4. 脂质体的制备方法 5. 脂质体作为药物载体的应用,1.概念、组成和结构 脂质体(Liposomes)系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊 脂质体主要由磷脂和胆固醇组成，其中，磷脂为主要膜材，胆固醇为附加剂，共同形成类似生物膜的双分子层结构 根据脂质体结构和包含的磷脂双层分子的层数，可将脂质体分为单室脂质体和多室脂质体：单层的称为单室(层)脂质体，多层的称为多室(层)脂质体,制备脂质体的膜材料:（1）中性磷脂 天然磷脂（卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂）；合成磷脂，如：二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二肉
15、豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）；天然鞘磷脂（SM）等 （2）负电性磷脂 磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰肌醇（PI）、合成磷脂酰丝氨酸/色氨酸等 （3）正电性脂质 硬脂酰胺；油酰基脂肪胺衍生物；胆固醇衍生物等 （4）胆固醇 两亲性分子，与磷脂结合，调节磷脂膜流动性，提高脂质双分子层的稳定性,2. 脂质体的分类,2.1 按结构类型 单层（室）脂质体 小单层脂质体（SUV） 100 nm 多层（室）脂质体（MLV）1 m 5 m 多囊脂质体（MVL）550 m，又称囊泡/泡囊,不同结构脂质体的特点,2.2 按性能分类 普通脂质体 SUV LUV MLV 特殊性能脂质体
16、热敏脂质体、pH敏感脂质体、多糖脂质体、免疫脂质体、长循环脂质体、光敏脂质体、磁性脂质体,2.3 按脂质体荷电性分类正电荷脂质体（阳离子脂质体）膜材料中含正电性脂质，如硬脂酰胺（十八胺）中性脂质体由中性磷脂制备，如：磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）负电荷脂质体（阴离子脂质体）膜材料中含负电性磷脂，如磷脂酸（PA）、磷脂酰丝氨酸（PS）,2.4 按给药途径分类 静脉给药脂质体 口服给药脂质体 肺部吸入给药脂质体 眼部用药脂质体 黏膜给药脂质体 外用脂质体（经皮给药脂质体） 肌注和关节腔、脊髓腔、肿瘤内等局部注射用脂质体 免疫诊断用脂质体 基因载体用脂质体,3. 脂质体的功能及作用机制 主
17、要功能：,细胞亲和性与组织相容性缓释性、控释性被动靶向药物输送通过靶分子修饰实现主动靶向物理化学靶向（pH、热、光、磁性）降低药物耐药性保护药物，提高药物稳定性可载负多肽、蛋白和基因药物,与细胞的非/特异性吸附与细胞膜的脂质进行交换 细胞内吞机制（SUV和LUV）与细胞膜融合药物渗漏被磷酸酯酶消化（肿瘤组织药物释放）,3. 脂质体的功能及作用机制 作用机制：,4. 脂质体制备方法,4.1 类脂质材料的选择,（1）中性磷脂 药物输送载体 （2）负电性磷脂 防止脂质体团聚，提高储存稳定性 （3）正电性脂质 基因载体 （4）胆固醇 附加剂，调节磷脂膜流动性，提高脂质双分子层的稳定性,4.2 常用制备
18、方法,薄膜分散法（TFV） （1）干膜超声法 （2）薄膜振荡分散法 （3）薄膜匀化法 高速微射流 或 高压乳匀机 （4）薄膜挤压法 聚碳酸酯膜 1.00.1 mFrench挤压法 French压力室 高压挤压制备小于100 nm小单层脂质体（纳米脂质体）,逆相蒸发法（REV）将磷脂等膜材溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液，短时超声至形成稳定的W/O型乳剂，减压蒸发有机溶剂，可制备大单层脂质体（LUV）溶剂注入法先将脂质体膜材溶解于有机溶剂，然后加入到含有药物的水溶液中，混合后出现两相，采用震荡、超声等方法使磷脂在水相中组装形成脂质体乙醇注入法 乙醚注入法,钙融合法冻结融解法化学梯度法冷冻干燥
19、法复乳法前体脂质体法,5.脂质体作为药物载体的应用,作为抗肿瘤药物的载体（阿霉素、紫杉醇） 作为抗菌药物载体（两性霉素B） 作为激素类药物载体（长效可的松） 作为基因治疗药物的载体（阳离子脂质体） 作为抗结核药物的载体 作为抗寄生虫药物载体（抗疟药） 作为酶的载体 作为解毒剂的载体 作为免疫疫苗载体,第四节 微型包囊技术,微型包囊技术(Microencapsulation)是利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜，把固态或液态药物(称为囊心物)包裹形成微小囊状物(粒径为1250 m)的技术，简称微囊化技术；所得到的产品称为微型胶囊 (microcapsule)，简称微囊。 若使药物溶
20、解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球状实体则称为微球(microsphere)。微球和微囊的粒径属微米级(粒径为1250 m)，而粒径小到纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)，它们都是作为药物的载体应用的纳米载药系统 (Nano Drug Delivery System, NDDS)。,1. 概 述,药物微囊化的作用：,制备缓释、控释药物制剂 提高药物的稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 使液态药物固态化便于应用与贮存 掩盖药物的不良气味及味道 可载负蛋白质、疫苗等生物大分子药物 ,已应用于三十余种药物，包括解热镇痛药物、抗生素药物、抗
21、肿瘤药物、维生素、避孕药物以及多肽蛋白质生物药物等。如红霉素微囊片剂，-胡萝卜素微囊片剂等。,2.常用的药物微囊化材料,2.1 囊心物与囊材 微囊的囊心物(core material)是指被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体。除活性药物外，还包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。囊材是指微囊化的载体材料，一般为各类天然、半合成或合成的具有良好生物相容性的药用高分子材料。 应注意囊心物与囊材的比例要适当，如果囊心物过少，将可能生成许多无囊心物的空囊。,对囊材的技术要求： 良好的生物相容性，性质稳定 有适宜的释药速率 能与大多数药物配伍，不影响药理作用及含量测定 具有一定的强度和可
22、塑性，能完全包封囊心物 具有一定的粘度、渗透性等,2.2 囊材的种类与技术要求,制备微囊所用的载体材料（囊材）可分为三类：天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。,天然高分子材料明胶（gelatin）海藻酸盐（alginate）壳聚糖（chitisan）蛋白质类：人/牛血清白蛋白、植物蛋白、酪蛋白其它：淀粉衍生物、右旋糖苷等,制备微囊的载体材料,半合成高分子材料,甲基纤维素 乙基纤维素羟丙甲纤维素 羧甲基纤维素盐纤维素酯,合成高分子材料,非生物降解高分子类；如聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸 树脂、聚乙烯醇等 可生物降解高分子类；如PGA、PLA、PLGA、PCL、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原酸
23、酯、聚氨基酸等,物理化学法（相分离法）包括：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法等。 物理机械法包括：喷雾干燥、喷雾冻凝法、多孔离心法、流化床法等。 化学法包括：界面缩聚法、辐射化学法等。,3.微囊的制备方法,4.微囊的质量评价,微囊的形态与粒径 微囊的载药量与包封率 微囊药物的释放速率 载药稳定性有机溶剂残留生物相容性（毒理）,微囊的载药量(drug loading) 微囊中所含药物的质量占微囊总质量的百分率。,微囊的包封率（entrapment rate）微囊中包封药物的质量占微囊中包封和未包封药物的总质量的百分率。,中国药典规定微囊/微球药物包封率不得低于80%,第
24、五节 微球技术,微球技术是指利用如淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等高分子/聚合物材料作为载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体的固体骨架物的技术，简称微球技术；所得到的产品称为微球(microsphere) ，属于基质型骨架微粒。 微球粒径范围一般为1250 m，粒径小于500 nm的通常称为纳米球（nanospheres）或纳米粒（nanoparticles），属于纳米药物载体的范畴。 微球的给药方式有口服、皮下植入、肌注、静脉注射、腹腔注射、眼内、关节腔注射等。注射用微球具有缓释、长效和靶向作用等优点，可以实现1个月、3个月乃至更长时间的一次给药,1. 概 述,微球的作用,微球制剂
25、作为一种新型给药技术，既能通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，又能保护药物不受体内酶的影响而降解，掩盖药物的不良口味，减少给药次数和药物刺激，降低毒性和不良反应，提高疗效。 微球还与某些细胞组织有特殊亲和性， 能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合， 集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物, 从而起到靶向治疗的作用。,微球的特性,缓释性微球中药物的释放可以通过聚合物骨架降解（如聚乳酸/PLA和乳酸/羟基乙酸共聚物/PLGA)的降解）、表面降解（如聚磷酯和聚酐类聚合物的降解）、整体崩解、水合膨胀、解离扩散及解吸附等方法， 使微球中载负的药物释放速度变慢，成为长效制
26、剂， 可减少给药次数， 消减药物峰谷现象。,靶向性（静脉注射）微球靶向给药系统是依据机体不同的组织部位的生理学特性对不同大小微粒的阻留性而建立的， 通过生物体内的物理和生理作用，使微球选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴等部位， 释放药物而发挥疗效。,栓塞性微球通过动脉插管注入肿瘤供血动脉后， 对肿瘤毛细血管网进行栓塞。与常规栓塞剂相比，栓塞更为完全，可避免形成侧枝循环，癌组织坏死更彻底。 在发挥栓塞作用的同时, 微球中的药物可集中在肿瘤区释药，故既可产生栓塞效应，又可作为抗癌药物的携带者，使肿瘤区的药物长时间的维持在较高浓度水平。,复乳-液中干燥法W/O/W 复乳法，S/O/W 乳化法基于相分离原理的原位胶凝法喷雾干燥法双喷嘴喷雾干燥法超声雾化-低温萃取法超临界流化法,微球的主要制备方法,
