1、第二章 缓释包衣技术一、开发缓释制剂包衣配方和工艺的基本原则(1)概述许多药物需要制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂。尤特奇 系列丙烯酸聚合物可以用来制备这类缓释制剂。(2)尤特奇 产品尤特奇 RL 和尤特奇 RS这是两种含有甲基丙烯酸三甲胺乙基酯功能基团的甲基丙烯酸共聚合物。特点：两者可以根据释放度要求，以不同比例混合使用。它们也可用于制备骨架型缓释制剂。尤特奇 NE 30D这是一种中性甲基丙烯酸聚合物。特点：不用增塑剂，薄膜柔性好，可用于制备骨架型缓释制剂。释药速率可由包衣厚度调节。用这种聚合物包覆的小丸还可以压制成片剂。(3)药物因素及释放机制。用尤特奇 聚合物制备的各种缓释制剂
2、以扩散机理释放药物。尤特奇 RL 和尤特奇 RS 是两种水不溶性，可溶胀的成膜剂，它由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。尤特奇 RL 的季胺基团与中性酯基团的摩尔比为 1：20(相当于 50 毫克当量100g)，而尤特奇 RS 的相应比是 l：40(相当干 25 毫克当量100g)。因为季胺基团决定薄膜在水中的溶胀性和渗透性，含季胺基团较多的尤特奇 RL 所形成的薄膜有较大的渗透性，对药物释放的延缓作用较小。尤特奇 RS 和尤特奇 RL 可以按任何比例混合，制备成具有中等大小渗透性的薄膜。尤特奇 NE 30D 水分散体也能形成水不溶性薄膜。这种软性的聚合物特别适用于骨架片
3、的制粒和不用增塑剂的缓释包衣。(4)其它辅料增塑剂为了得到柔软的薄膜，用有机溶剂配制的包衣液中应加入聚合物干重量 1020的增塑剂，用水分散体配制的包衣液中应加入 20的增塑剂。这是对尤特奇 RSRL 而言。尤特奇 NE 30D不必再加增塑剂。抗粘剂加入滑石粉，微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯之类的抗粘剂有利于喷雾包衣操作顺利进行。滑石粉的加入量为聚合物干重量的 50，单硬脂酸甘油酯的加入量为 35。使用尤特奇 E 30D时，滑石粉的加入量应为聚合物干重量的 100。色素 为了得到不透明的白色或有色包衣可在包衣液中加入二氧化钛，食用色淀和氧化铁之类的色素。(5)工艺参数这些包衣聚合物可包覆在小丸或小颗
4、粒上，然后充填在胶囊中；它们也可以用骨架材料进行直接压片或湿法制粒。尤特奇 NE 30D 特别适用于骨架片的制粒和不加增塑剂的缓释包衣。药物小丸或颗粒的缓释或肠溶包衣需要达到 550m 膜厚度。所以物料的包覆量主要取决于颗粒大小(比表面积)，表面粗糙性和粒度分布。用量常以小丸或颗粒总重量的百分比表示。工艺参数用流化床颗粒包衣 用包衣锅包衣（RLRS）2535 （RLRS）3035用水分散体包衣的物料温度（NE 30D）2025 （NE 30D）约 25用有机溶液包衣液的物料温度 （RLRS）25 （RLRS）30(6)测试方法尤特奇 RLRS:用水或缓冲液为介质。膜的渗透性与释药速率与缓冲液种
5、类和浓度有关。在缓释液中加入0.lM NaCl 可以消除缓冲液中盐的影响。尤特奇 NE 30D：不受离子和 pH 的影响，可用水或缓冲液作为测试介质。(7)其它贮存过程中，由于衣膜软化，片剂和小丸会产生粘连。外层包覆-薄层 HPMC，或包衣后立即撒 0.5微粉硅胶，可以避免粘连。二、尤特奇 NE 30D 包衣液配方(1)概述尤特奇 NE 是中性丙烯酸聚合物，可以与其它尤特奇 聚合物混合。它在水中不溶解，但可溶胀，具有较低的渗透性。它是一种很柔软的聚合物，不需加入增塑剂。尤特奇 NE 适用于骨架型制剂。(2)基本配方以滑石粉为抗粘剂的缓释包衣用于 12.5Kg 结晶(0.30.8mm)包衣的配方
6、尤特奇 NE 30D 4167g滑石粉 1250g消泡剂 3g水 4580g合计: 10000g包衣液中固体含量 25.0包衣液中聚合物含量 12.5将滑石粉加入水中，用匀化器匀化。加入消泡剂(例如：甲基硅油乳油)可消除可能产生的泡沫。在临用前，将此混悬液倒入尤特奇 NE 30D 中，用 80 目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。三、尤特奇 RL 30D 和尤特奇 RS 30D 包衣液配方(1)概述尤特奇 RLRS 30D 是阳离子丙烯酸聚合物。尤特奇 RL 是高渗透性聚合物，尤特奇 RS 是低渗性聚合物。可按用户要求的释药速率，两者以不同比例混合使用。(2)基本配方a用于 14Kg 颗粒(粒度分布
7、 0.30.8mm)包衣的配方尤特奇 RL 30D 393g尤特奇 RS 30D 3532g滑石粉 590g柠檬酸三乙酯 233g水 5252g合计: 10000g包衣液中固体含量 20.0包衣液中聚合物含量 11.8滑石粉和增塑剂倒入水中，用高剪切匀浆机匀化，临用前倒入尤特奇 水分散体中，经 40目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。b用于 14Kg 颗粒(粒度分布 0.30.8mm)的配方尤特奇 RL 30D 3140g尤特奇 RS 30D 2093g柠檬酸三乙酯 315g单硬脂酸甘油酯 78g吐温 80(33水溶液) 30g水 4344g合计: 10000g包衣液中固体含量 20.0包衣液中聚合
8、物含量 15.7将 4344g 水加热至 70，加入柠檬酸三乙酯和吐温 80，开动匀浆机，加入单硬脂酸甘油酯，匀化 1020 分钟。持续搅拌至混悬液冷却至 30以下。最后将此混悬液倒入尤特奇 水分散体中，搅匀，经 40R 筛过滤。四、尤特奇 RS 100 和尤特奇 RL 100 异丙醇溶液的配制基本配方尤特奇 RLRS 100 1250g丙酮 3400g异丙醇 5100g水 250g合计: 10000g将有机溶剂与水倒入不锈钢桶中，在室温条件下搅拌。一点点加入尤特奇 RLRS 100。调节转速，避免颗粒沉降结团，影响溶解速度。大约 4050 分钟后，颗粒完全溶解，呈澄清溶液。如果不加水，呈乳浊
9、状液体，但不用过滤。尤特奇 RLRS 100 溶于 95乙醇，配制成包衣液。五、尤特奇 RL 30D 和尤特奇 RS 30D 用于茶碱颗粒的缓释包衣尤特奇 RL 30D 和尤特奇 RS 30D 可以按所需要比例混合，配制成包衣液进行缓释包衣。包衣后的颗粒可以装入胶囊，也可压制成片。(1)典型配方用于 6Kg 颗粒包衣(粒度 O.3 一 O.8mm)尤特奇 RL 30D 160g尤特奇 RS 30D 1440g柠檬酸三乙酯 96g滑石粉 240g二甲基硅油乳液 10g水 2514g合计: 4100g包衣液中固体含量 19.9包衣液中聚合物含量 11.7将滑石粉和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后
10、倒入尤特奇 水分散体中，搅拌，0.5mm筛过滤，必要时可加入二甲基硅油作为消泡剂。(2)操作将含药颗粒置于流化床(顶喷)中。预热 5 分钟，调节喷液速率为 8g分Kg 物料，控制床温约 30，出风温度约 25。如发生颗粒粘连，应暂停喷液，干燥到恢复正常。总包衣操作耗时约 85 分钟。出料后，加入 O.5微粉硅胶，与包衣颗粒充分混合均匀。这样可以避免贮存过程中颗粒相互粘连。(3)操作参数物料颗粒 茶碱颗粒，粒度 0.30.8mm包衣液 4100g，用于 6Kg 颗粒包衣设备包衣设备 Glatta WSG5 流化床(顶喷)输液泵 蠕动泵 输液管内径 4mm喷雾系统 喷嘴 1.8mm喷嘴与物料间距
11、100mm料桶 带搅拌器的料桶包衣参数进风量 风门设置在档进风温度 40雾化喷气压力 2.2bar出风滤袋清尘 每隔 1 分钟抖动 5 秒钟物料温度 30输液速率 8g分Kg 物料喷液总时间 85 分钟干燥 减少流化,于 40干燥 2 分钟出料后干燥 在 40烘箱中干燥 24 小时出料后加入 0.5微粉硅胶与颗粒混合均匀可避免颗粒间粘连(4)分析结果按 USP 要求测试：桨法，转速 1OOrpm，在 800ml 0.1M HCl 中测试 2 小时，然后在 pH6.8缓冲溶液中测试。药物的释放度曲线如下图：六、尤特奇 NE30D 用于氯化钾结晶的缓释包衣(1)典型配方包衣物料(结晶或颗粒)最好有
12、规则形状，结构致密。针晶或多孔颗粒容易破碎或吸收包衣液，所以不适宜包衣。(2) 6Kg 晶体(粒度 O.30.8mm)包衣的配方尤特奇 NE 30D 2813g滑石粉 844g二甲基硅油乳液 2g水 3091g合计： 6750g包衣液中固体含量 25.0包衣液中聚合物含量 12.5将滑石粉加入水中，用匀浆机匀化。必要时加入二甲基硅油消泡剂。临用前将此混悬液倒入尤特奇 NE 30D。搅拌混合均匀，经 40 目筛过滤。在包衣过程中，持续搅拌。(3)操作将物料置于流化床中，预热至约 30。调节喷液速率，进风量和进风温度，使之保持持续喷液。物料温度保持在 2325，物料能顺畅流动。如出现结晶粘连，暂停
13、喷液，待颗粒干燥，恢复顺畅流动，再继续减速喷液。为了改善包衣结晶顺畅流化，在物料中可撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁之类的抗粘剂。(4)操作参数物料：底物 氯化钾结晶(粒度 0.30.8mm)堆密度 1.04gml投料量 6kg包衣液 6750g，相当于 1618g 固体物(或相当于底物重量的 25WW)相当于 840g聚合物(或相当于底物重量的 14WW)聚合物与其它辅料之比约 1:1设备：包衣设备 Glatt 流化床 WSG5(顶喷)喷嘴 1.8mm输液泵 蠕动泵, 硅胶管内径 4mm喷嘴与物料间距 120mm包衣操作参数：预热 喷液前期 喷液后期 干燥持续时间 5 分 15 分 120 分
14、 5 分进风量 7.3m3分 9.5 m3分 9.2 m3分 7.3 m3分进风挡板 全开 全开 全开 全开进风温度 38 30 30 30出风挡板位置 1 12 12 1排风温度 30 25 23 27物料温度 30 25 23 27喷雾空气压 2bar 2bar 2bar 2bar输液速率 - 45g分 50g分 -泵转速 - 45g分 45g分 -喷液速率 8.3g 包衣液分Kg 物科2.08g 固体分Kg 物料蒸发速率 6.26g分Kg 物料喷液方式 连续操作总时间 2 小时 25 分出料后干燥 在 40烘箱中干燥 24 小时，出料后撒入微粉硅胶 30g，与包衣结晶混合均匀，可避免颗粒
15、粘连成团结果粒度分布 与未包衣结晶相同外观 均匀光亮的包衣结晶(4)分析结果 氯化钾晶体释放度(用 NE 30D 包衣)氯化钾结晶扫描电镜照片图 1 未包衣氯化钾结晶(100:1)图 2 包覆 28(WW)聚合物七、尤特奇 RLRS 有机溶液用于柠檬酸锂颗粒的缓释包衣(1)典型配方3Kg 颗粒(O.31.25mm)包衣配方尤特奇 RL 100 37.5g尤特奇 RS 100 1l2.5g癸二酸二丁酯 15g滑石粉 105g硬脂酸镁 30g丙酮 825g异丙醇 1875g合计: 3000g固体含量 10.0聚合物含量 5.0将尤特奇 RLRs 溶解在适量异丙醇中，将癸二酸二丁酯，滑石粉和硬脂酸镁
16、加入适量溶剂中，用匀化机匀化后倒入聚合物溶液中。持续搅拌包衣液。(2)操作将颗粒置于流化床中，预热至 30。调节喷液速率，进风量和进风温度,使得包衣操作能持续进行。物料温度保持在 30，物料顺畅流动。如出现结晶粘连，暂停喷液，待干燥，恢复顺畅流动后再继续减速喷液。撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁(0.20.5)可改善颗粒的流动。(3)操作参数物料：底物 柠檬酸锂流动性好粒度 0.31.25mm(占 90)投料量 1kg包衣液 3000g 相当于 300g 固体物(或相当于底物重量的 30WW)；150g 聚台物(相当于底物重量的 15WW)聚合物与其它辅料之比约 1:1设备：包衣设备 Uni-G
17、laltl 流化床（顶喷）输液泵 蠕动泵, 硅胶管内径 2mm喷嘴与物料间距 10mm包衣操作参数：预热 喷液 干燥持续时间 4 分 177 分 3 分进风风门设置 30 45 30进风温度 39 37 39排风温度 32 27 29滤袋抖动时间(间隔 60 秒) 5 秒 5 秒 5 秒喷雾空气气压 1.8bar 1.8bar 1.8bar喷液速率 17g 包农液分Kg 物料1.69g 固体分Kg 物料蒸发速率 15.25g分Kg 物料喷液方式 连续操作总时间 3 小时出料后干燥 在 40烘箱中干燥 2 小时或在室温条件下放置过夜。结果： 粒度分布 包衣颗粒：平均粒度 0.72m外观 均匀包衣说明：阿司匹林，扑热昔痛，酰胺毗酮，氯化钾，异丙安替比林，复合维生素，维生素 C异戊巴比妥，扑尔敏，碳酸锂和烟胺羟丙茶碱的结昌，粉末或小丸均可进行缓释，肠溶或隔离包衣。(4)分析结果按照 Levy-Hayes 法，在 37，0.1 N HCl 测定药物释放度
