1、侵袭性真菌感染诊断治疗策略,广西医科大学第一附属医院赖永榕,念珠菌的流行病学、高危因素及治疗,内容提要,一项关于真菌感染的全国监测研究： 念珠菌属是最常见的分离菌株,光滑念珠菌 16%,白念珠菌 54%,近平滑念珠菌 15%,热带念珠菌 8%,克柔念珠菌 2%,其他念珠菌5%,摘自 Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.,*. Tortorano AM et al. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304.,血管内插管
2、和使用广谱抗生素是最重要的高危因素*,念珠菌血症的高危因素,念珠菌血症的发病率(%),AML诱导化疗中念珠菌感染的危险因素,化疗 (大剂量ARA-C/蒽环类药物) 粘膜损害 广谱抗生素的使用 念珠菌定植,Fluckiger U et al. Swiss Med Wkly. 2006;136:447-463.,念珠菌血症,宿主因素 严重中性粒细胞减少患者易发生侵袭性真菌感染,30 (25/82),70 (57/82),无严重中性粒细胞减少者,有严重中性粒细胞减少者,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一项对美国得克萨斯大学三级肿瘤监护中
3、心血液肿瘤患者的尸检结果显示*,*1999-2003年的尸检结果显示,其他 (24/33),真菌感染 (8/33),曲霉感染 (7/8),念珠菌感染 (1/8),一项长期接受大剂量皮质激素治疗并发生肺侵润患者肺部真菌感染的研究结果显示*,Agusti C,et al.Med Mycol.2006;44:s207-s211.,宿主因素 应用大剂量皮质激素易导致肺部真菌感染,*8例患者最后确诊真菌性肺炎，其中7例为曲霉感染.,7.9%,Incidence(239/3012),4.4%,Incidence (134/3012),在AML患者中IFI的发生率和生前得到确诊的IFI的死亡率,1999年至
4、2003年，意大利的18个血液病中心作了一项回顾性研究,包括 3012例AML患者。IFI总体发生率为12.3%,其中7.9% 为真菌感染，4.4% 为酵母菌感染。IFI总体死亡率为36.8%。EORTC/MSG （欧洲肿瘤研究与治疗中心/Mycoses 研究组）提出了客观IFI诊断标准。这个标准非常严格，仅包括组织学和微生物学确证的病例。,真菌,酵母菌,Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075.,*European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Stu
5、dy Group.,血液系统肿瘤患者尸检确诊IFI的发生率,1989年到2003年，在MD Anderson 肿瘤中心，1017位血液系统肿瘤患者行尸体解剖 EORTC/MSG 标准用于诊断IFI* 在接受尸检的血液系统恶性肿瘤患者中，IFI发生率= 31% (314/1017) 大部分 IFI 发生在白血病患者， 其中78%发生于肿瘤活跃阶段 以上诊断IFI的病例中，仅有25在生前得到确诊,EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group. *Ascioglu S
6、 et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14. Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989.,IFI发生率 31% (314/1017),生前,Chamilos 20062,大部分 IFIs 通过尸检才得到确诊,*Incidence of moulds and yeasts in AML patients (7.9% due to moulds). Prevalence of invasive moulds and Candida (22% due to moulds). 1. Pagano L et al.
7、Haematologica. 2006;91:1068-1075. 2. Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989.,死后尸检,33%,12.3%*,Pagano 20061,只有 1/4 在生前确诊,IFIs在患者生前的诊断率远远低于其实际发生率。,微生物学检测 呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性真菌感染,Perfect J R.et al.Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833,64%,64%,50%,28%,20%,17%,25/39,39/61,53/106,4/14,78/38
8、1,21/124,血液肿瘤,侵袭性曲霉危险度(%),一项来自24个医学中心的研究结果*,*81%的标本来源于呼吸道分泌物(主要为痰液及支气管肺泡灌洗液),异基因骨髓移植,中性粒细胞减少症,自体骨髓 移植,皮质激素 使用,实体器官 移植,早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助,治疗满意率(),54,31,51/95,30/98,CT结果阳性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据,诊断仅基于真菌学证据,回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果,Greene R,et al.ECCMID.2003.,23%,Kumar A. et al. University of Manitoba
9、 2006,经验性抗真菌治疗 念珠菌相关的败血症休克治疗开始时间和生存,ARTEMIS Disk 全球研究概述,研究内容： 采用CLSI 平板扩散法持续监测氟康唑/伏立康唑对临床分离出酵母菌的敏感率 研究期限： 1997年-2005年12月 参加单位： 全球40个国家134个研究中心2005年33个国家83个研究中心我国4个城市5个研究中心 分离菌株： 共计205,441株酵母菌2005年共计29,612株酵母菌,白色念珠菌在临床分离的酵母菌中占59.4%2,2. Data on file. ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study(S
10、ummary Report China) 2005.,全球ARTEMIS Disk研究*中国分报告结果显示2 1999-2005年临床分离念珠菌及其它酵母菌菌种分布,分离率(),98.5 89.4 92.0 89.4 87.1 91.4 94.4,(年),* 研究测定标准采用CLSI 纸片扩散法。,白色念珠菌是ICU、外科手术、实体肿瘤念珠菌血症患者最常见的致病真菌3,3. Tortorano MA et al. Int J Antimicrob Agents 2006:359-366.,4种临床最常见念珠菌在高危患者中的分布,外科手术 (n=933),重症监护 (n=839),实体肿瘤 (n
11、=471),发病率(%),4种临床最常见念珠菌对氟康唑持续保持较低的耐药率,全球ARTEMIS Disk研究*中国分报告结果显示 1998-2005年念珠菌对氟康唑的耐药率,耐药率(),2. Data on file. ARTEMIS Disk Global Antifungal Surveillance Study(Summary Report China) 2005.,全球SENTRY真菌耐药监测报告(2003),4. Shawn AM et al. J of Clin Microbiol.2006:1782-1787,研究内容；采用NCCLSI/CLSI 平板扩散法监测真菌对抗真菌药的药
12、敏结果 研究期限：2003年 参加单位：美洲、欧洲和拉丁美洲 分离菌株：共计1548株菌株 1397株酵母菌 73株曲霉 53株新型隐球菌 25株其它真菌,SENTRY 实验表明康康唑可覆盖的念珠菌在临床真菌感染达到80%以上,SENTRY真菌流行病学数据表明： 真菌感染念珠菌为主 念珠菌感染以白念为主！ 氟康唑可覆盖的念珠菌属达到80%以上,敏感率(),全球SENTRY念珠菌耐药监测报告(2003)显示4： 念珠菌对氟康唑和依曲康唑的敏感率,4. Shawn AM et al. J of Clin Microbiol.2006:1782-1787,(n=882),(n=350),(n=312
13、),常用抗真菌药物体外念珠菌敏感率(%)比较,白色念珠菌 97% (S) 93 (S) 99 (S) 95 (S)光滑念珠菌 85-90% (SDD) 50 R 92 S-I 95 S-I近平滑念珠菌 99% (S) 4 SDD 99 (S) 95 (S) 热带念珠菌 98% (S) 58 (S) 99 (S) 95 (S)克柔念珠菌 5% R 69 R 99 S-I 95 S-I 季也蒙念珠菌 95% (S) ?(S) 95 (S) ? R 葡萄牙念珠菌 95% (S) ? (S) 95 (S) ? R,菌种 Flu Itr Vori AmB,The SANFORD Guide to Ant
14、imicrobial therapy2006 36 :74,侵袭性念珠菌病的治疗试验 19942005年全球念珠菌荟萃实验,念珠菌感染的指南推荐用药,IDSA念珠菌病实用治疗指南(2004年) 推荐,Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2004 Jan 15;38(2):161-189. 中国卫生部抗生素原则抗真菌部分。,氟康唑(大扶康)可作为治疗非中性 粒细胞减少患者念珠菌血症的首选,卫生部抗生素原则深部真菌感染病原治疗推荐用药建议 治疗念珠菌感染，宜首选氟康唑,-曲霉菌的流行病学、高危因素及治疗,侵袭性曲霉病死亡率逐年上升,1980-1997年美国侵袭性真菌感
15、染的死亡率8,8. McNeil MM et al. Clin Infect Dis. 2001；33：641-647.,1981,1986,1991,1996,0.0,0.6,0.4,0.2,每100,000人群的死亡率,曲霉菌,其它真菌,念珠菌,1941例侵袭性曲霉病患者的粗计死亡率9,58% (1118/1941),87% (247/285),49% (142/288),60% (97/161),88% (74/84),基础疾病,感染部位,死亡率 (%),总计,骨髓移植,白血病 / 淋巴瘤,肺 / 弥散性,CNS / 播散性,9. Lin SJ et al. Clin Infect Di
16、s. 2001；32：358-366.,曲霉病已成为真菌感染的第1位死因,肺部是侵袭性曲霉病的主要感染部位,侵袭性曲霉菌感染部位调查结果3,3. Patterson TF et al. Medicine. 2000；79：250-260.,肺部曲霉菌治疗 病灶形成时间对临床疗效的影响 (早vs.晚) Greene R et al. ECMID 2003,侵袭性曲霉病的大规模临床研究汇总,Dorninguez-Gil A .et al.Clin Drug Invest.2007;27:197-205,*3项临床研究结果对比显示：在非对照试验，威凡与卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的有效率分别为48.3%
17、和44.6%；在对照试验中，威凡治疗侵袭性曲霉病的有效率为52.8%。 虽然目前没有威凡和卡泊芬净直接对照的试验结果，但威凡在多项试验中的临床有效率均高于卡泊芬净，同时，指南推荐意见也将威凡置于一线药物选择。, JOURNAL of MEDICING 3项国际关于经验性抗真菌治疗的权威研究,研究简介项研究汇总 中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗传统两性霉素脂质体两性霉素伏立康唑脂质体两性霉素卡泊芬净脂质体两性霉素研究对象：中性粒细胞减少（）伴发热患者经抗细菌治疗 天治疗无效,判定药物疗效指标,大样本前瞻性对照研究（300-500例/组） 综合的研究终点评价总有效率 退热 基础真菌感染治
18、愈 预防突破真菌感染 治疗7天生存率 无因毒性或无效停药 但是 因药物毒性或无效停药：不是判断药物疗效的指标退热和7天生存率：也不是有效经验性抗真菌治疗的直接后果,抗菌药物最可靠的判断标准？,所以，以下两项指标更能评价药物疗效：基础真菌感染治愈预防突破真菌感染基线真菌感染：研究开始第天或其前存在的感染突破性真菌感染：研究开始第天或其后存在的感染已经确立的感染和发生突破性感染很可能都是经验性治疗的客观失败，也可能是评价疗效的可靠终点但是医学界更期望真菌药物预防突破性真菌感染的效果更甚于治愈已确立的基线感染,* ； ，,经验性抗真菌治疗的有效率 (%) ：常规或脂质体amphotericin B,
19、 Voriconazole 或 Caspofungin,Ampho B Liposomal Ampho B Voriconazole Caspofungin (Ampho B) (Vorico) (Caspo) 病例总数 344 343 422 539 415 556总有效率 49.4 50.1 30.6 33.7 26.0 33.9退热 58.1 58.0 36.5 41.4 32.5 41.2预防突破感染 89.2 90.1 95.0 95.5 98.1 94.8基线感染缓解 72.7 81.8 66.7 25.9 46.2 51.97天生存率 89.5 92.7 94.1 89.2 92
20、.0 92.6未因毒性或无效 停药 81.4 85.7 93.4 85.5 90.1 89.7,J. KLASTERSKY, NEJM 2004,威凡经验性抗真菌治疗成功率高,98.1%,90.1%,94.8%,89.7%,威凡,卡泊芬净,未因药物毒副作用停药,未发生突破性真菌感染,未发生突破性真菌感染,未因药物毒副作用停药,患者比例(),患者比例(),一项837l例随机，对照，多中心研究，比较威凡和脂质体两性霉素B经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效的研究结果2,一项例随机，对照，多中心研究，比较卡泊芬净和脂质体两性霉素B经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少伴发热患者疗效的研究结果3,40
21、7/415,374/415,527/556,527/556,突破性真菌感染极可能是经验性抗真菌治疗失败的表现，也许是评价临床疗效最可靠的终点指标之一1,Klastersky et al. N Engl J Med.2002;346:1445-1447. 2.Walsh T J.et al.N Engl J Med.2002;346:225-234. 3.Walsh T J.et al.N Engl J Med.2004;351:1391-1402,威凡治疗中性粒细胞减少患者未发生突破性真菌感染的患者比例,威凡治疗中性粒细胞减少患者未因毒副作用停药的患者比例,四种抗真菌药的体外抗菌谱,参考：1、
22、各种产品说明书 2、汪复 张婴元主编实用抗感染治疗学。第一版 北京 人民卫生出版社. 2004年 在某些资料中，土曲霉对两性霉素B的敏感率为2530。 在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为3645。,热病桑福德抗微生物治疗指南(36版),常用抗真菌药物特点比较,氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净,抗真菌作用 主要深部真菌 浅部及深部真菌 念珠菌属.隐球菌属.曲霉 念珠菌曲霉菌念珠菌与非白念 对曲霉有效 耐吡咯的非白念.丝状真菌 对新型隐球菌无效曲霉大多耐药 对念珠菌属敏感低 (足放线菌属,镰刀菌属) (中国只批准曲霉菌)给药途径 口，静 口 (静) 口 (静) 静 生物利用度() 80 33%(胶囊) 96 55%(溶液起效 CSF/穿透性() 60-80 80 不能透过不良反应 肝(轻)胃肠道 胃肠道，肝毒性 视觉 肝毒性/低烧 心衰,安全性的比较 肝功能异常的发生率,SFDA批准（说明书）：常用药物适应症,目前常用的抗真菌治疗药物的费用比较,200mg,1296,400mg,2592,14,200mg,436,400mg,872,16,51536,150ml,887,400mg,336,16,68716,谢谢!,？,
