1、誗指南与共识誗DOI:10.3760/ cma. j. issn.1000鄄6699.2015.05.001通信作者单位:610041成都,四川大学华西医院内分泌代谢科(童南伟)通信作者:童南伟,Email:buddyjun hotmail. com中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识中华医学会内分泌学分会摇 摇一、前言我国成人慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的总患病率为10. 8%,因此同糖尿病一样,CKD已成为严重的公共卫生问题1。糖尿病患者筛查白蛋白尿以知晓肾脏和心血管危险研究(DEMAND)显示,亚洲2型糖尿病患者中白蛋白尿的检出率为56%,高于白
2、种人(41%)2。若将白蛋白尿作为CKD的诊断标志之一,至少可以看出亚洲人2型糖尿病患者伴CKD并不少见,且超过白种人。我国目前CKD的首位病因是慢性肾小球肾炎3,但糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)仍是CKD的重要病因。虽然DKD的诊断存在一些问题,且目前我国尚缺乏全国性的DKD流行病学调查资料,但一些数据仍有重要参考价值,如2009年至2013年文献报道的我国社区2型糖尿病患者DKD患病率为10% 40% 4鄄7。糖尿病与心血管疾病行动研究(ADVANCE)已证实即使在相同的降糖、降压条件下,亚洲2型糖尿病患者总肾脏事件的发生风险比经济发达地区(白种人为
3、93. 4%)高出73% 8。我国DKD在终末期肾病(ESRD)中占16.4% 3。随着中国糖尿病患病率的攀升以及糖尿病管理水平的提高,患者寿命的延长,DKD未来可能会成为ESRD的首位病因。由于相当部分内分泌糖尿病医师对于CKD认识往往不足,当糖尿病伴CKD时,内分泌糖尿病医师极易盲目地将其归因为DKD,而忽略了其他一些可能引起CKD的病因。糖尿病合并CKD时,肾脏损害的病因可能是DKD、非DKD(non鄄DKD)、DKD合并non鄄DKD。其中,糖尿病患者中non鄄DKD的患病率为16% 83%、DKD合并non鄄DKD的患病率为3% 46% 9。2007年美国国家肾脏基金会(NKF)所属
4、“肾脏病预后质量提议冶 (K/ DOQI)工作组制定的糖尿病与CKD的临床诊断治疗指南,为了便于患者、医疗服务提供者和卫生政策制定者之间沟通与交流,同时与CKD分型匹配,将糖尿病导致的肾脏疾病命名为DKD,并建议用DKD代替传统专业术语糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN),而糖尿病肾小球病变(diabetic glomerulopathy,DG)这一病理诊断术语应当保留10。 DN侧重于病理诊断,大致与DG的概念相似。但本共识为了与国际指南一致,且强调糖尿病所导致的肾脏损害并不仅仅局限于肾小球,故采用术语DKD。为规范我国DKD筛查与诊断,提高广大内分泌糖尿病医师对于
5、DKD的认识,中华医学会内分泌学分会组织内分泌与肾脏病学相关专家制定了本共识。因此,本共识仅局限于内分泌糖尿病医师诊治的DKD患者,不讨论已转入肾病专科诊治的患者。二、共识证据分级参照美国糖尿病学会(ADA)证据分级标准11。三、共识主要内容(一)DKD的定义DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害,病变可累及全肾,包括:肾小球、肾小管肾间质、肾血管等。临床上以持续性白蛋白尿和(或)肾小球滤过率(glomerularfiltration rate,GFR)进行性下降为主要特征,可进展为ESRD。典型的肾脏形态学改变包括:肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失;肾小管基底膜增厚、肾小管萎
6、缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏;出入球小动脉壁玻璃样变,尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性。(二)DKD的临床诊断思路1.首先应明确糖尿病是否合并CKD:CKD诊断依据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的CKD评估与管理临床实践指南(表1)12。由于目前DKD的临床诊断缺乏特异性的标准和表1摇 KDIGO慢性肾脏疾病诊断标准肾损伤标志(至少满足1条)(1)白蛋白尿(AER逸 30 mg/24 h;ACR逸 3 mg/ mmol或30 mg/ g);(2)尿沉渣异常; (3)肾小管相关病变;(4)组织学异常;(5)影像学所见结构异常;(6)肾移植
7、病史GFR下降GFR臆 60 ml min-1 (1.73m2)-1摇 摇注:KDIGO:改善全球肾脏病预后组织;GFR:肾小球滤过率;AER:尿白蛋白排泄率;ACR:尿白蛋白与肌酐比值;以上两项中,满足任意一项指标持续超过3个月,即可诊断慢性肾脏疾病973中华内分泌代谢杂志2015年5月第31卷第5期摇 Chin J Endocrinol Metab, May 2015, Vol. 31, No. 5指标,当糖尿病患者合并CKD时,应考虑如下。2.能否肯定高血糖与CKD的因果关系或者高血糖为CKD的起始病因:需结合患者病程、血糖控制情况、肾脏损害和肾脏功能下降程度、是否合并其他糖尿病微血管病
8、变等情况进行综合评估。 1型糖尿病患者病程在10年以上,对于大多数患者而言高血糖与CKD的因果关系可基本确立。因2型糖尿病患者诊断时机通常较晚,无法明确具体发病时间,且合并高血压、血脂紊乱、高尿酸、肥胖、风湿病及老年肾脏退行性变等其他肾脏损害的危险因素,甚至伴发原发性慢性肾小球肾炎,故通过病程确定高血糖与CKD的关系较困难。3.是否存在糖尿病视网膜病变:无论1型还是2型糖尿病患者,如果合并糖尿病视网膜病变,则有利于DKD诊断。其中,增殖期糖尿病视网膜病变更具特异性。4.是否存在non鄄DKD:临床中出现如下任意情况时,需考虑non鄄DKD:(1)病程较短(1型糖尿病300 mg/ g或30 m
9、g/ mmolG1正常或升高摇 摇 逸 90低危摇中危摇高危摇G2轻度降低摇 摇 60 89低危摇中危摇高危摇G3a轻到中度降低45 59中危摇高危摇极高危G3b中到重度降低30 44高危摇极高危极高危G4重度降低摇 摇 15 29极高危极高危极高危G5肾脏衰竭摇 摇 摇 395 nm,男性430 nm(年龄逸 9岁);病理改变未达域 、芋或郁级域 a轻度系膜基质增宽25%的肾小球有轻度系膜基质增宽;病理改变未达芋 、郁级域 b重度系膜基质增宽25%的肾小球有重度系膜基质增宽;病理改变未达芋 、郁级芋结节性硬化(Kimmelstiel鄄Wilson病变)一个以上结节性硬化(Kimmelstie
10、l鄄Wilson病变);病理改变未达郁级郁晚期糖尿病肾小球硬化总肾小球硬化50%,同时存在玉 芋级病理改变摇 摇注:DKD:糖尿病肾脏病所在医院条件,选择如尿琢1微球蛋白(琢1鄄MG)等指标检测。3.肾脏形态评估:为了全面评估DKD同时排除non鄄DKD,推荐常规行肾脏的影像学检查评估肾脏形态。其中,以肾脏超声作为首选,其简单、无创,可有效评估肾脏大小、排除梗阻、肾盂肾炎、结石等其他临床情况。在DKD早期肾脏可因高灌注、高滤过而体积增大,随着病程的进展出现肾小球硬化时,肾脏会逐步缩小。在行肾脏影像学检查时应尽量避免使用造影剂。因糖尿病是造影剂肾病的危险因素,通常在普通人群造影剂肾病(RCN)的
11、发生率85%),且标本采集方便,故本共识推荐使用ACR筛查尿白蛋白的排泄。有研究提示清晨首次尿液ACR不仅排除了体位性白蛋白尿或蛋白尿这一可能混杂因素的影响,还能更好地预测DKD的肾脏终点事件,因此本共识推荐在条件允许的情况下可尽量在空腹的情况下采集清晨首次尿标本测定ACR,其他任意时点收集尿标本时应当尽量在一天的同一时段并避免在2 h内进食10,23。 (2)采集24 h尿标本,测定尿白蛋白排泄率(AER)。 24 h尿标本收集极为不方便,而且并不能显著提高检测的准确度,故不推荐作为首选10。不推荐测定尿白蛋白浓度作为DKD筛查指标,因为容易受身体水合状态或其他因素的影响10。不推荐使用尿蛋
12、白排泄率(PER)或尿蛋白肌酐比值(PCR)作为DKD筛查指标,因为肾病综合征水平(nephrotic range)的尿蛋白(AER 2 200 mg/24 h、ACR 2 200 mg/ g或220 mg/ mmol; PER 3 000mg/24 h、PCR3 000 mg/ g或300 mg/ mmol)在某些特殊的临床情况中(如肾小球肾炎)才具有意义,因此并不推荐使用PER或PCR作为DKD的筛查指标12。表5显示AER与PER的分期与估算。表5摇白蛋白尿分期及其近似估算方法12检测指标白蛋白尿分期正常到中度增加(A1期)中度增加(A2期)重度增加(A3期)AER(mg/24 h) 摇
13、 300PER(mg/24 h) 摇 500ACR摇 (mg/ mmol) 摇 30摇 (mg/ g) 摇 300PCR摇 (mg/ mmol) 摇 50摇 (mg/ g) 摇 500试纸条法测定尿蛋白阴性到少量少量到+ +或以上摇 摇注:AER:尿白蛋白排泄率;PER:尿蛋白排泄率;ACR:尿白蛋白肌酐比值;PCR:尿蛋白肌酐比值;ACR2 200 mg/ g(220mg/ mmol)考虑已达肾病综合征水平摇 摇 (六)为什么早期筛查时一次ACR测定不可靠(A级)本共识推荐DKD的诊断或A分期应当以3 6个月内的2 3次ACR检测结果作为基础。早期筛查一次ACR不可靠的原因:(1)尿白蛋白的
14、排泄(urinealbumin excretion,UAE)存在生理波动,个体内存在的变异系数(intraindividual coefficient of variation)约为40% 10。 (2)多种生理或病理因素可引起UAE检测结果呈假阳性,如24 h内的剧烈运动、长时间站立、感染(尤其是泌尿系统感染)、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、血压过高、血脂过高等。然而,上述临床情况常常被临床医师忽略,在未排除上述情况下即行ACR检查。表6详细列举了影响ACR测定的影响因素12。五、附件包括GFR估算公式推荐及尿白蛋白测定方法推荐。383中华内分泌代谢杂志2015年5月第31卷第5期摇 Chi
15、n J Endocrinol Metab, May 2015, Vol. 31, No. 5表6摇尿白蛋白与肌酐比值(ACR)测定值的影响因素分类举例标本测定前影响因素摇尿白蛋白一过性升高月经来潮、泌尿系统感染、剧烈运动、体位性蛋白尿、影响血管通透性的因素(如败血症)摇个体内变异内源性生理波动、遗传变异性摇标本存储尿标本不恰当储存造成的白蛋白降解摇非肾脏因素造成的肌酐排泄变异年龄(儿童和老人排泄较少)种族(白种人比黑种人排泄少)肌肉量(如截肢的患者、截瘫、肌营养不良患者中排泄较少)性别(女性排泄较少)摇肌酐排泄的变化急性肾损伤标本测定时影响因素摇抗原过量效应当尿标本中白蛋白浓度过高时,某些检测
16、方法可造成结果假阴性附件1摇 GFR估算公式推荐12标记物名称公式备注血清肌酐(SCr)血清胱抑素C(SCysC)SCr鄄SCysC简化MDRD公式中国改良简化MDRD公式24CKD鄄EPI公式CKD鄄EPI胱抑素C公式(2012年)CKD鄄EPI肌酐鄄胱抑素C公式(2012年)eGFR=186伊(SCr)-1.154伊(年龄)-0.203伊(伊0.742女性)碱性苦味酸动力法测定的SCreGFR=175伊(SCr)-1.234伊(年龄)-0.179(伊0.79女性)推荐在碱性苦味酸动力法Hatichi生化分析仪测定SCr值使用该公式eGFR=186伊(SCr)-1.154伊(年龄)-0.20
17、3伊(伊0. 742女性)伊(伊1. 233中国人)推荐在碱性苦味酸动力法Beckman CX3生化分析仪测定SCr值使用该公式eGFR=141伊min(SCr/ 资,1)琢伊max(SCr/ 资,1)-1.209伊0. 993Age(伊1. 018女性)(伊1.159黑色人种)资:女性为0.7,男性为0.9;琢:女性为-0.329,男性为-0.411;min(SCr/ 资,1):取SCr/ 资和1中取最小值;max(SCr/ 资,1):取SCr/ 资和1中取最大值eGFR= 133 伊min(SCysC/0. 8,1)-0.499 伊max(SCysC/0. 8,1)-1.328 伊0.99
18、6Age(伊0.932女性)min(SCysC/0.8,1):取SCysC/0.8和1中最小值;max(SCysC/0.8,1):取SCysC/0.8和1中最大值eGFR=135伊min(SCr/ k,1)琢伊max(SCr/ k,1)-0.601 伊min(SCysC/0. 8,1)-0.375伊max(SCysC/0.8,1)-0.711伊0. 995Age(伊0. 969女性)(伊1. 08黑色人种)资:女性为0.7,男性为0.9;琢:女性为-0.248,男性为-0.207;min(SCr/ 资,1):取SCr/ 资和1中取最小值;max(SCr/ 资,1):取SCr/ 资和1中取最大值
19、;min(SCysC/0.8,1):取SCysC/0.8和1中最小值;max(SCysC/0.8,1):取SCysC/0.8和1中最大值摇 摇注:单位:eGFR:ml min-1 (1.73m2)-1;SCr:mg/ dl;SCysC:mg/ L;年龄:岁;GFR:肾小球滤过率;eGFR:估算的肾小球滤过率附件2摇尿白蛋白测定方法推荐23检测技术原理检测极限优点缺点免疫散射比浊法ImmunonephelometricAssays在特定的缓冲液中抗原与抗体结合形成免疫复合物,免疫复合物对于一定波长的光可产生折射、偏转,偏转角度及散射光强度与免疫复合物粒子的大小和量相关。而免疫复合物的量与散射光的
20、强度呈正比。在抗体过量的情况下,白蛋白越多,免疫复合物越多,散射光越强。通过光学仪器测定散射光即可检测出尿液中抗原含量2 mg/ L (1)灵敏度、精确度均较高,线性范围广;(2)检测快速对于分析仪器有特殊要求(特种蛋白分析仪)免疫透射比浊法ImmunoturbidimetricAssays原理与免疫散射法相似,不同的是当光线通过反应溶液时,由于溶液中免疫复合物离子对光线的反射和吸收,引起透射光减弱。在抗体过量时,抗原越多,免疫复合物越多,随之透射光越少。利用光学测量仪器对透射光进行测定可检测出尿液中抗原含量6 mg/ L (1)操作简单,绝大多数实验室可开展;(2)线性范围广(1)灵敏度及准
21、确度不及免疫散射比浊法;(2)所需试剂抗血清量较大;(3)监测周期较长放射免疫法Radioimmunoassay放射性核素标记的抗原与非标记抗原(待测抗原)同时与有限量的特异性抗体进行竞争性免疫结合反应,当标记抗原和抗体数量恒定,且标记抗原与待测抗原的总量大于抗体上的有效结合点时,标记免疫复合物形成随着待测抗原量的增加而减少,而游离的标记抗原则随之而增加。因此通过测定标记免疫复合物或游离的标记抗原即可推算出待测抗原的数量16 滋g/ L (1)灵敏度高;(2)准确性好(1)存在同位素污染问题;(2)试剂保存期限不能过长;(3)线性范围较小,高浓度样本需稀释重做,在基层医院难以普及483中华内分
22、泌代谢杂志2015年5月第31卷第5期摇 Chin J Endocrinol Metab, May 2015, Vol. 31, No. 5摇 摇参加本共识讨论的专家名单:滕卫平、母义明、宁光、赵家军、王卫庆、洪天配、单忠艳、童南伟、曾正陪、秦贵军、朱梅、陈兵、汤旭磊、杨刚毅、郭晓蕙、张波、高鑫、彭永德、刘超、陈璐璐、包玉倩、杜建玲、张巧、李玉秀、李强、李红(浙江)、陈丽、赖晓阳、林善锬、张训参摇考摇文摇献1 Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney diseasein China: a cross鄄section
23、al surveyJ. Lancet, 2012,379(9818):815鄄822.2 Parving HH, Lewis JB, Ravid M, et al. Prevalence and risk factors formicroalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: aglobal perspectiveJ. Kidney Int,2006,69(11):2057鄄2063.3 Liu ZH. Nephrology in ChinaJ. Nat Rev Nephrol,2013,9(9):523鄄5
24、28.4许嵘,钟一红,陈波,等.上海市郊区2型糖尿病患者肾脏疾病及其危险因素研究J.中华内科杂志,2012,51(1):18鄄23.5王袁,施榕,张伟,等.上海市社区2型糖尿病患者清蛋白尿的患病情况及相关危险因素调查J.中国全科医学, 2012,15(7A):2219鄄2224.6宋锐,徐虹霞,汪向明,等.上海市某社区2012年糖尿病肾病危险因素分析J.中国初级卫生保健,2014,28(1):75鄄76,79.7柯箫韵,翟海龙,黄飞.黄石社区2型糖尿病肾病患病率调查及其相关因素研究J.中国全科医学,2013,16(12):1373鄄1375.8 Woodward M, Patel A, Zou
25、ngas S, et al. Does glycemic control offersimilar benefits among patients with diabetes in different regions of theworld? Results from the ADVANCE trialJ. Diabetes Care, 2011,34(12):2491鄄2495.9 Zhuo L, Zou G, Li W, et al. Prevalence of diabetic nephropathycomplicating non鄄diabetic renal disease amon
26、g Chinese patients withtype2 diabetes mellitusJ. Eur J Med Res,2013,18:4.10 KDOQI. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical PracticeRecommendations for Diabetes and Chronic Kidney DiseaseJ. Am JKidney Dis,2007,49(2 Suppl 2):S12鄄S154.11 American Diabetes Association. Standards of medical care
27、in diabetes鄄鄄2014J. Diabetes Care,2014,37(Suppl 1):S14鄄S80.12 KDOQI. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation andmanagement of chronic kidney diseaseJ. Kidney Int Suppl, 2013,3(1):1鄄150.13 Pedrinelli R, Dell忆Omo G, Penno G, et al. Non鄄diabetic microalbu鄄minuria, endothelial dysfunct
28、ion and cardiovascular diseaseJ. VascMed,2001,6(4):257鄄264.14 Ekinci EI, Jerums G, Skene A, et al. Renal structure in normoalbumi鄄nuric and albuminuric patients with type 2 diabetes and impaired renalfunctionJ. Diabetes Care,2013,36(11):3620鄄3626.15 Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, et al. Renal insuf
29、ficiency in theabsence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2diabetes mellitusJ. JAMA,2003,289(24):3273鄄3277.16 Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, et al. Pathologic classificationof diabetic nephropathyJ. J Am Soc Nephrol, 2010,21(4):556鄄563.17 Tang SC, Leung JC, Lai KN. Diabetic tu
30、bulopathy: an emerging entityJ. Contrib Nephrol,2011,170:124鄄134.18肖力,许晓璇,刘伏友,等.糖尿病肾脏疾病小管细胞损伤发病机制研究进展J.中华肾脏病杂志,2012,28(9):736鄄739.19 White KE, Bilous RW. Type2 diabetic patients with nephropathy showstructural鄄functional relationships that are similar to type 1 diseaseJ. J Am Soc Nephrol,2000,11(9):
31、1667鄄1673.20 Caramori ML, Fioretto P, Mauer M. Low glomerular filtration rate innormoalbuminuric type 1 diabetic patients: an indicator of moreadvanced glomerular lesionsJ. Diabetes,2003,52(4):1036鄄1040.21 MacIsaac RJ, Tsalamandris C, Panagiotopoulos S, et al. Nonalbumi鄄nuric renal insufficiency in
32、type 2 diabetesJ. Diabetes Care, 2004,27(1):195鄄200.22 Fioretto P, Mauer M, Carraro A, et al. Renal structural changes in non鄄insulin鄄dependent diabetes mellitusJ. Am J Hypertens, 1997,10(9pt 2):184S鄄188S.23 Sacks DB, Arnold M, Bakris GL et al. Guidelines and recommen鄄dations for laboratory analysis
33、 in the diagnosis and management ofdiabetes mellitusJ. Diabetes Care,2011,34(6):e61鄄e99.24 Ma YC, Zuo L, Chen JH, et al. Modified glomerular filtration rateestimating equation for Chinese patients with chronic kidney diseaseJ. J Am Soc Nephrol,2006,17(10):2937鄄2944.(收稿日期:2014鄄11鄄13)(本文编辑:周丽斌)583中华内分泌代谢杂志2015年5月第31卷第5期摇 Chin J Endocrinol Metab, May 2015, Vol. 31, No. 5
