1、非结核分枝杆菌病的诊断与治疗 徐 凯进 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 浙江大学附属第一医院感染病科 2015/10/26 1 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria ， NTM) 系指除结核分枝杆菌复合群( 包括结核、牛、 非洲和田鼠分枝杆菌) 和麻风分枝杆菌以外的一大 类分枝杆菌的总称 根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册 （ Bergys manual of systematic bacteriology） 将 其分为快速生长型Rapidly growing mycobacteria (RGM ） 和缓慢生长型 病
2、原学 2015/10/26 2 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 光产色：堪萨斯分枝杆菌，海分枝杆菌 暗产色：蟾蜍分枝杆菌，瘰疬分枝杆菌 不产色：鸟分枝杆菌复合群，溃疡枝杆菌 快生长型：偶然分枝杆菌，龟分枝杆菌 1 2 3 4 Runyon分类法根据该类菌群在试管内生长温度、生长速度、 菌落形态及色素产生与光反应的关系等将其分为四组 2015/10/26 3 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 病 原学 2015/10/26 4 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 分 枝杆 菌的 分类 M.abscessus脓肿分枝杆菌 M.aurum 金色分枝杆菌 M.chelonae 龟分枝杆菌 M.chit
3、ae 赤塔分枝杆菌 M.confluentis 汇合分枝杆菌 M.diernhoferi 迪氏分枝杆菌 M.fallax诡诈分枝杆菌 M.farcinogenes 产鼻疽分枝杆菌 M.flavescens 微黄分枝杆菌 M.fortuitum 偶然分枝杆菌 M.madagascariense 马达加斯加分枝杆菌 M.neoaurum 新金色分枝杆菌 M.parafortuitum 副偶然分枝杆菌 M.peregrinum外来分枝杆菌 M.phlei 草分枝杆菌 M.senegalense 塞内加尔分枝杆菌 M.smegmatis 耻垢分枝杆菌 M.thermoresistibile 抗热分枝杆
4、菌 NTM 的16S rRNA高度保守，如发 现16S rRNA序列有 超过1%的差异即定义为新的NTM 菌种 已报道的引 起 肺部疾病的 缓 慢和快速生 长 非结核分枝 杆 菌 2015/10/26 5 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 分 枝杆 菌的 分类 M.asiaticum 亚洲分枝杆菌 M.avium 鸟分枝杆菌 M.celatum type 1 隐藏分枝杆菌型 M.celatum type 2 隐藏分枝杆菌型 M.cookii库氏分枝杆菌 M.gastri 胃分枝杆菌 M.genavense 日内瓦分枝杆菌 M.gordonae 戈登分枝杆菌 M.hiberniae 爱尔兰分枝杆
5、菌 M.interjectum 插入分枝杆菌 M.intermiedium中间分枝杆菌 M.intracellulare 胞内分枝杆菌 M.kansasii 堪萨斯分枝杆菌 M.malmoense 玛尔摩分枝杆菌 M.marinum 海分枝杆菌 M.nonchromogenicum 不产色分枝杆菌 M.paratuberculosis 副结核分枝杆菌 M.scrofulaceum 瘰疬分枝杆菌 M.simiae 猿猴分枝杆菌 M.szulgal 苏加分枝杆菌 M.terrae 土地分枝杆菌 M.triviale 通俗分枝杆菌. M.ulcerans 溃疡分枝杆菌 M.xenopi 蟾蜍分枝杆菌
6、 2015/10/26 6 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 分 枝杆 菌的 分类 我国NTM 在抗酸染色阳性标本中分离率 我国1979 年 第一次全 国结核病 流行病学 调查，非 结核 分 枝杆菌的 分离率为4.3% ；2000 年 第四 次全国结 核病 流 行病学调 查，非结 核分枝杆 菌的分离 率为11.1% 2015/10/26 7 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 流行 情况 Lai CC, et al（台湾，2010 ）Emerg Infect Dis 2010,16:294-6 2015/10/26 8 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 NTM感 染发病率 逐年上 升 2011-
7、2013 年NTM 病发 现人数 16 21 15 6 5 8 6 4 2 0 5 10 15 20 25 2011 年 2012 年 2013 年 MAC M.Kansasii M.abscessus 2015/10/26 9 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 2011年以来浙大一院NTM病发现情况 前6位的NMT 依次 为 ： 胞内分枝杆菌 龟分枝杆菌 堪萨斯分枝杆菌 不产色分枝杆菌 偶然分枝杆菌 马尔摩分枝杆菌 NTM 占1000余株分支杆菌的5.9% 内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室 2015/10/26 10 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 浙 江省非 结核分
8、 枝杆菌 流行现 状 NTM 通 过呼 吸道、胃 肠道、皮 肤等途径 侵入人体 后， 其 致病过程 与结核病 相仿 NTM 肺 病常 见于结构 性肺部疾 病的基础 上，如慢 性阻 塞 性肺病（COPD）、 支气管扩 张症、囊 性纤维化 、肺 尘 埃沉着症 、肺结核 病以及肺 泡蛋白沉 着症等 2015/10/26 11 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 NTM疾病发病机制 NTM广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中，某些NTM 如MAC 、蟾蜍分枝杆菌、 偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌对消毒剂及重金属的耐受性使其生存于饮水系统中 出厂水 二次 供水 管网水 水 泵 楼 顶 水 箱 水厂 水库 输水
9、管道 饮 用 水 生 产 输 配 流 程 0 5 10 15 20 25 30 阳性率 管网水 二次供水 环境水 合计 水样种类 不同水样阳性率分析 阳性率阳性情况 合计 阳性率 阳性标本 数 阴性标本 数 自来水 20 119 139 14.38 环境水 22 52 74 29.72 合计 44 171 213 20.65 饮 用水与 环境 水样 本阳性 率比 较 P 0.007 2015/10/26 12 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 NTM在于环境中广泛存在 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 13 2007年美国 胸科学 会（ATS ）和 美国传 染病学 会（I
10、DSA ）提 出了“ 非结 核分枝杆菌病的诊断、治 疗和预 防”官 方意见 ，将NTM 病 的诊断 标准推 荐如 下： 临床标准(全部满足) ： 呼吸系 统症状 ，胸片 发现结 节或空 洞阴影 ，或高 分辨率CT (HR-CT) 发现多灶性支气 管扩张 伴多发 性小结 节； 排除其 他可能 疾病。 微生物学标准(部分满足) ：至少2 次 痰标本NTM 培养 阳性， 如果结 果未 达到诊断标准，考虑重新 做痰涂 片和培 养； 或者至 少1 次支气 管冲洗 或灌 洗液NTM 培养阳性；或者经 支气管 镜或其 他途径 肺活组 织检查( 活检) ，发 现分枝杆菌病组织病理学 特征性 改变( 肉芽 肿性
11、炎 症或抗 酸染色 阳性) ，并 且 NTM 培养阳性；或者活检发现 分枝杆 菌病组 织病理 学特征 性改变( 肉芽肿 性 炎症或抗酸染色阳性) ，并且1次或1 次以上 的痰标 本和支 气管冲 洗液标 本中 NTM 培养阳性；当遇到不常 见或通 常代表 环境污 染的NTM 时，应 请专家 会诊；如果怀疑为NTM 肺病 但又达 不到诊 断标准 时，须 随访直 至确诊 或排 除诊断；做出NTM 肺病诊断 本身并 不意味 着必须 进行治 疗，应 该对每 个患 者治疗所带来的潜在风险 和收益 进行评 估后才 能做出 决定。 NTM疾病诊断 所有标本均要同时进行液体和 固体培 养基中 培养。需 要特殊
12、生长条件 和 /或低孵育温度的菌种包括嗜 血分枝杆 菌、日 内瓦分 枝杆菌和 明显分 枝 杆菌（主要来源于皮肤病灶、 关节和 骨的标 本）。NTM 分离株 应鉴定 到 菌种水平。但MAC 是一个重要的例外 ，因为目 前对鸟 分枝杆 菌和胞内 分 枝杆菌的鉴别对临床治疗来说 没有实 际意义 。 2015/10/26 14 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 NTM必须鉴定到种水平 对于未经治疗的MAC 分离株，推荐仅 进行克拉 霉素敏 感性试 验。对未 经 治疗的堪萨斯分枝杆菌分离菌 只做利 福平药 敏试验。 对利福 平耐药的 堪 萨斯分枝杆菌分离菌应进行多 种药物 药敏试 验，包括 利福布 汀、
13、乙胺 丁 醇、异烟肼、克拉霉素、喹诺 酮类、 阿米卡 星和磺胺 类药物 。海分枝 杆 菌分离株不要求常规做药敏试 验，除 非经过 治疗失败 者。对 于快速生 长 分枝杆菌(偶然分枝杆菌、脓肿 分枝杆 菌和龟分 枝杆菌)常规药敏 试验应 包括阿米卡星、伊米配能(只限 偶然分 枝杆菌)、 多西环 素、氟喹 喏酮类 药物、磺胺类药物或复方磺胺 甲恶唑 、头孢 西汀、克 拉霉素 、利奈唑 胺 和妥布霉素(只限龟分枝杆菌) 2015/10/26 15 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 抗 微生物 药物敏 感性试 验 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 肉 汤 微量稀 释法 64 32
14、 16 8 4 2 1 0.5 阳 性 对 照 阴 性 对 照 抗生素浓度 （l/ml ） 10 种 药物 经倍 比稀 释 每种药 物，每 个浓度 设3 个 平行对 照孔 37 孵育 SGM 7 天读板 RGM 5 天读板 16 肉 汤 微量稀 释法（ 读板） 4A ：阳性对照；5A ：阳性；6A ：阳性；7A ：阴性 微量稀释法测NTM 的MIC 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 * 首诊：初次就诊1 个月内确定为NTM 的病例。 17 NTM疾病疾病误诊率极高 统计2012年浙大一院诊断的37 例NTM肺炎误诊率高达83.7% 浙江大学附属第一医院，2011年至201
15、2年，分支杆菌阳性培养标本453 例,经菌种鉴定 为NTM89 例,符合NTM病诊断标准40 例,男性26例，女性14例，年龄2680岁，平均年龄 54.215.1 岁 2015/10/26 18 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 40 例NTM疾病一般特征 菌种鉴定 结 果 I 组 II组 IV 组 III组 不 同 部 位标本培养及涂阳情况 痰 17例 35 例 培阳 涂阳 淋巴组织活检 2 例 1 例 肺泡灌洗液 胸腔镜活检 尿液 1 例 1 例 1 例 1 例 1 例 0 例 2015/10/26 19 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 40例患者NTM来源与种类 2015/10/26
16、 20 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 40例患者临床表现与受累部位 受累部位 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 右侧 左侧 双侧 右上肺4 左上肺1 双肺13 右中肺2 左肺大部分受累1 双下肺1 右下肺2 双肺+ 左上肺为主1 右肺大部分受累2 双肺+ 左下肺为主1 双肺+ 左肺大部分为 主1 双肺+ 右中肺为主1 双肺+ 右下肺为主3 双肺+ 右肺大部分为 主3 合计 10（28.5% ） 2（5.7% ） 23（65.7% ） 21 肺 部影像 学检查 提示受 累肺叶 情况 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 血清检查情况 22 NTM病人的
17、炎症指标情况 2015/10/26 23 目前 对NTM病化疗方案和 疗 程没有统一 的 标准，对不 同 的NTM种属用 药的种类和 疗 程有所不同 根据药敏试 验 结果和用药 史 ，选择4 5种作用机制 不 同的药物联 合治疗，强 化 期共6 12个月，巩固期12 18个月；在 抗酸杆菌阴 转后继续治 疗18 24个月， 至少12个月； 保证足够的 疗 程 药 敏试验结 果 有局限性， 因 为体外药敏 试 验有时与抗 结 核化疗反应 不一致，临 床 医生必须根 据 治疗反应来 评 估药敏试验 的 结果 不 建议对疑 似NTM肺病进行 诊断性或经 验 性治疗 多种治疗手 段 并举，如 外科清
18、创 手术等 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 NTM病的治疗 2015/10/26 24 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 鸟 胞内分 枝杆菌 复合群 病的治 疗 大环内酯类药物被认为是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药 物，因此，MAC病基础药物必须包括克拉霉素或阿齐霉素 对于AIDS合并播散性MAC病患者，抗分枝杆菌治疗应直至其 免疫功能恢复后1 年甚至终生服药 对于局限于单侧肺部病灶，经过内科治疗效果不佳、对大 环内酯类耐药以及出现咯血等并发症时推荐给予外科手术治 疗，术后痰分枝杆菌培养阴转1 年后可以停药。 2015/10/26 25 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 MAC病人临床资料
19、 浙江大学附属第一医院22 例MAC 病人一般情况： 好发于中老年人 侵犯肺部为主 多合并有基础疾病尤以慢支、 支扩常见 存在较多的误诊 病情总体预后不理想 2015/10/26 26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 浙大一院MAC体外药敏分析 病例一、曹xx，女，63 岁，2011年诊断 为肺结 核，3HRZE/12HR 治疗， 痰菌 仍反复阳 性，2013 年6 月我 院痰抗酸 染色+ ，培养菌种鉴定为 鸟分 枝杆菌， 开始克拉霉素+Rfb+EMB+Mfx四联治 疗， 2013.7.4肺部CT 2015/10/26 27 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 病例一、曹xx，女，63 岁，2
20、013年6月开始克拉霉素+Rfb+EMB+Mfx 四联治疗，治疗10个月 后痰菌连续3次涂片转阴，2014.4.10肺部CT 2015/10/26 28 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 2015/10/26 29 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 堪 萨斯分 枝杆菌 病的治 疗 在所有的NTM中对药物最为敏感，治疗也最易 推荐治疗方案为利福平、异烟肼、乙胺丁醇，疗程用至 痰培养阴转12个月 堪萨斯分枝杆菌对PZA 天然耐药 2015/10/26 30 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 浙 大一院 堪萨斯 分枝杆 菌体外 药敏 是 引起NTM 淋巴 结炎 的主要菌 种，仅次 于MAC ， 是儿
21、 童 淋巴结炎 的重要病 原体 推 荐治疗方 案：克拉 霉素、利 福平或利 福布汀以 及 环 丙沙星组 成的治疗 方案 对 于免疫受 损者嗜血 分枝杆菌 淋巴结炎 推荐采用 外 科 手术治疗 2015/10/26 31 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 嗜血分枝杆菌病 Application of a Mycobacterium genusspecific real-time PCR in combination with amplicon sequencing and a M. haemophilumspecific PCR resulted in the recognition of M.
22、 haemophilum as the causative agent in 16 (18%) children with cervicofacial lymphadenitis. M. avium was the most frequently found species (56%), and M. haemophilum was the second most commonly recognized pathogen. 2015/10/26 32 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 2015/10/26 33 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 是 引起NTM 皮肤 病的 主要菌种 ，是“游
23、泳池肉芽 肿” 或 “鱼缸肉 芽肿”的 重要原因, 浙 江省 常见发病 原 因 为被海鱼 、螃蟹等 刺伤 推 荐治疗方 案：利福 平或利福 布汀、乙 胺丁醇及 克 拉霉素， 疗程4 6个月 ， 对于疗效 不佳者也 可 采 取外科手 术清创治 疗 2015/10/26 34 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 海 分枝杆 菌病 2015/10/26 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 35 男，53岁 既往病史：真性红细胞增多症、肾病、 糖尿病，长期服用激素，间断使用格 列卫 现病史：一年前被海鱼刺伤后右手感 染，并逐步上上臂扩散，出现沿着淋 巴管走向的皮下脂肪间隙脓肿，曾使 用抗生素治疗效果不佳，
24、脓肿有进展 并溃破流脓 入院后给SMZ 、Mfx、Rft、AMK、克拉 霉素五联治疗，同时给清创，局部有 收敛，患者出院随访中。 Date of download: 6/20/2015 Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved. From: Sixty-three Cases of Mycobacterium marinum Infection: Clinical Features, Treatment, and Antibiotic Susceptibility of Causative Isolates
25、 Arch Intern Med. 2002;162(15):1746-1752. doi:10.1001/archinte.162.15.1746 Minimum Inhibitory Concentrations of 11 Antibiotics Against 61 Strains of Mycobacterium marinum* Table Title: 推荐根据药 敏 结果制定， 脓 肿治疗方案 可 考虑克拉霉 素 或阿奇霉素 、 阿米 卡星、头孢 西 丁或伊米配 能 ，疗程至细 菌 学阴转12个月 龟分支杆菌 最 常引起皮肤 、 软组织和骨 骼 感染，在免 疫 受损患者也 可
26、引起 播散性感染 ， 龟分枝杆菌 肺 病较为少见 ，推荐治疗 方 案为妥布霉 素 、克 拉霉素和喹 诺 酮类药物， 疗 程至少4个月 ，对于骨骼 感 染疗程至少6个月 必要时外科 手 术治疗 脓肿分支杆 菌 肺部感染多 见 于年轻人， 多 有油污接触 史 2015/10/26 37 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 龟 脓肿分 枝杆菌 病 2015/10/26 38 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 2015/10/26 39 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 2015/10/26 40 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 龟 分枝杆 菌、脓 肿分枝 杆药敏 特性不 同 2015/10/26 41 浙江大学传染病诊治国家重点实验室 泰格霉 素对龟 分枝杆 菌、脓 肿分枝 杆的药 敏 泰格霉素 （Tigecycline ） 对 龟分支杆菌的敏感 性更好，96%100% 敏感；脓肿分支杆 菌敏感性在68% 100% 2015/10/26 42 浙江大学传染病诊治国家重点实验室
