1、封面 李增军 安刚 邱录贵 中国医学科学院 血液病医院（血液学研究所） % 0 5 10 15 20 25 30 35 80 MM 深刻认识MM临床特点，谨防误诊漏诊； 合理运用MM 的诊断检查手段，获取诊断/ 排除 依据 灵活掌握MM 的诊断标准； 预后因素是MM 精确诊断的一部分 ；Williams Hematology, 9th edition Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548. Series of genetic mutations, translocations, normal cell turns maligna
2、nt. Hallmarks of myeloma: CRAB (also known as myeloma defining events). R = Renal Insufficiency B = Bone Disease A = Anemia C = Calcium Elevation Recurrent infections* *Not an MDE, yet relatively common CRABMM 骨科：骨痛 肾病 科：蛋白尿- 肾衰 竭 血液 科：贫血 其他误诊仍然 广泛存在 ！ 宣传宣传再宣传！ 孔 ，乏力1 年，胸背痛伴泡沫尿2 月2014年首次入院 1 年前出现乏力，
3、渐加重； 2 月前出现胸背痛，伴泡沫尿，当地按照胆囊炎治疗1 月效果不佳； 半月前出现肌酐升高，考虑MM ； 入院检查：血常规：Hb 65g/L ，wbc ，plt 正常 ； 2-MG:36.2mg/l ；肌酐： 461.6umol/L;BM: 浆细胞占53% ；IFE: K+;IgD-;FISH:17P- 24.5% MM k 轻链型 ；肾功能不全； 刘 ，女，68岁； 反复骨痛10 年 ，加重半年2017.7.17 入院； 10年前腰背部疼痛，发现重度骨质疏松， 胸腰椎压缩性骨折 ， 对症治疗； 半年前加重，服用止痛药； 3 月前血象异常，1 周前当地Hg 67g/L, 球蛋白53g/L.
4、深刻认识MM临床特点， 谨防误诊漏诊 ； 合理运用MM 的诊断检查手段，获取诊断依据 灵活掌握MM 的诊断标准； 预后因素是MM 精确诊断的一部分 ；1950s 2008 Exposed surface Hidden surface Free Light Chain p53 t 4;14 Del 13q FISH Expression Profile 93(3):431-8. 骨髓涂片的不足：干抽； 不均一 ； 活检中浆细胞比例； 克隆 性：k/l 患者男，58岁，因胸肋部隐痛1 月入院； 骨髓涂片：浆细胞占6% ；流式细胞学：占2.4% ； IgG:35g/L; 248mg/dl ， 171
5、0mg/dl ；k/l 0.1439 FISH: 17p- 70%;IgH 易位：54% ；MM 确定诊断性检查（克隆性浆细胞） 单克隆免疫球蛋白鉴定 免疫固定电泳, 免疫球蛋白定量, 游离轻链 24hr 尿M蛋白定量，尿免疫固定电泳 骨髓穿刺15:e538-e548. 非IgM型意义未名的单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS) 浆细胞骨髓瘤 临床亚型： 冒烟性型（无症状）多发性骨髓瘤 不分泌多发性骨髓瘤 浆细胞白血病 浆细胞瘤 骨孤立性浆细胞瘤 骨外（髓外）浆细胞瘤 单克隆球蛋白沉积性疾病 原发淀粉样变性 系统性轻链和重链沉积性疾病 浆细胞肿瘤伴有副肿瘤综合征 POEMS综合征 TEMPI综合征
6、（暂定名称） From Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classifcation of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2017.IgA或IgG型MGUS 1. 血清单克隆M蛋白（IgA或IgG）1.65) 2. 血清中受累游离轻链水平升高 3. 免疫固定电泳未发现重链条带 4. 尿M蛋白500mg/24h 5. 骨髓克隆性浆细胞10% 6. 无相关器官及组织的损害(无CRAB等终
7、末器官损害表现，无浆 细胞增殖导致的淀粉样变性) MGUS Adapted from Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548. Reprinted with permission from Elsevier.非IgM 型 MGUS IgM 型 MGUS 浆细胞 浆细胞样淋巴细胞 遗传学异常与骨髓瘤类似 缺少多发性骨髓瘤相关的遗传学异常； MYD88
8、L265P突变率50% 进展率：1%/年 进展率：1.5%/年 进展为多发性骨髓瘤或者淀粉样 变性 进展为淋巴浆细胞淋巴瘤或者其他淋 巴细胞增殖性疾病 IgM MGUS non-IgM MGUS同时符合下面两条标准： 1. 血 清 单克 隆 M蛋白（ IgG或 IgA ） 30 g/L或尿M蛋白 500mg/24h或骨髓单克隆浆细胞比例10%60% 2. 无相关器官及组织的损害(无CRAB等终末器官损害表现， 无浆细胞增殖导致的淀粉样变性) MGUS 无症状骨髓瘤 有症状骨髓瘤 血清M蛋白 30 g/l 不设定具体数值 骨髓克隆性 浆细胞 10% 骨髓瘤相关 临床症状 无 无 有 (高钙血症、
9、肾功能损害、 贫血、骨质损害、高粘滞 血症、淀粉样变性、反复 感染） CRAB诊断标准 进展率 孤立性浆细胞 瘤 组织活检证实克隆性浆细胞导致的孤立性骨骼或软组 损害； 骨髓检查未发现克隆性浆细胞； MTRI或Ct检查未发现其他部分存在骨骼或组织损害 无浆细胞增殖导致的终末器官损害（CRAB） 3年内进展率 10% 孤立性浆细胞 瘤伴轻度骨髓 浸润 组织活检证实克隆性浆细胞导致的孤立性骨骼或软组 损害； 骨髓检查发现克隆性浆细胞，比例10%（一般需要 流式细胞术证实） MTRI或Ct检查未发现其他部分存在骨骼或组织损害 无浆细胞增殖导致的终末器官损害（CRAB） 骨孤立性浆细 胞瘤：3年进展
10、率60%； 孤立性组织浆 细胞瘤：3年进 展率20%； Adapted from Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548. SMM N Engl J Med 2013; 369: 43847深刻认识MM临床特点， 谨防误诊漏诊 ； 合理运用MM 的诊断检查手段，获取诊断依据 MM的诊断标准； 预后因素是MM 精确诊断的一部分 ；均不反映MM 细胞本身
11、特性 D-S 分期系统 MM 血钙 2-MG 白蛋白 M 蛋白的量 血红蛋白水平 骨质破坏程度 ISS 分期系统 骨髓微环境 治疗模式 细胞遗传学 其他： LDH 游离轻链 髓外病变D-S Durie and Salmon, Cancer 1975;36(9):842-854 Subclassification criteria: A Normal renal function (serum creatinine level 10 g/dL Serum calcium level 12 mg/dL (normal) Normal bone or solitary plasmacytoma on
12、 x-ray Low M component production rate: IgG 12 mg/dL Multiple lytic bone lesions on x-ray High M-component production rate: IgG 7 g/dL IgA 5 g/dL Bence Jones protein 12 g/24 hr 1.2 (high) D-S p=0.779 p=0.002 Thalidomide-based treatment Bortezomib-based treatment ISS Greipp, PR et al. J. Clin. Oncol.
13、 23:3412, 2005. 分期 b 2 M 白蛋白 N 总生存期 I 3.5 3.5 2401 62 mos. II 3.5 3.5 -5.5 3.5 或 3278 44 III 5.5 2770 29 国际骨髓瘤工作组研究了 11,171例病人, 多变量分析发现，只 有 b2微球蛋白及白蛋白是预后因子.ISS PFS P value OS P value ISS 47.0 0.003 83.5 0.001 ISS 24.0 40.0 ISS 18.0 27.0均不反映MM 细胞本身特性 D-S 分期系统 MM 血钙 2-MG 白蛋白 M 蛋白的量 血红蛋白水平 骨质破坏程度 ISS 分
14、期系统 骨髓微环境 治疗模式 细胞遗传学 其他： LDH 游离轻链 髓外病变LDH LDH220 IU/L no. (%) LDH 220 IU/L no. (%) P value D-S 163/191(85.3) 39/40(97.5) 0.035 2-MG3.5mg/dl 132/187(70.6) 32/36(88.9) 0.023 2-MG5.5mg/dl 79/187(42.2) 22/36(61.1) 0.037 Plasma on aspirate 50% 44/192(22.9) 15/39(38.5) 0.042 CD56 negative 55/170(32.4) 17/
15、32(53.1) 0.024 High-riskany t(4;14), t(14;16), or del(17p) 68/197(34.5) 16/41(39.0) 0.583 chromosome abnormalities 24/173(13.9) 11/37(29.7) 0.019 G. An Leu. 14) t(14;16) -17p13 D13 All others including t(11;14) Poor 24.7 mos Intermediate 42.3 mos Good 51.0 mos Fonseca et al Blood 101:4569, 2003 MM m
16、SMART 1.0: classification of active multiple myeloma High Risk (25%) Standard Risk (75%)* FISH Del 17p t(4;14)* t(14;16) Cytogenetic deletion 13q Cytogenetic hypodiploidy PCLI 3% All others, including: Hyperdiploidy t(11;14) t(6;14) *Patients with t(4;14), 2 -M 4 mg/L and Hb 10 g/dL may have interme
17、diate-risk disease. Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. v5 Revised and updated: Jan 2009. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009; Oct 1. Epub ahead of printmSMART 2.0: classification of active MM mSMART 3.0: classification of active MM 1990-1999 2000-2007 例数 70 181 正常核型 42（60.0%) 112（61
18、.9） 13 4 (5.7%) 18 (9.9%)* t14或14 5（7.1%) 21 (11.6%) Hypo- 10 (14.3%) 20（11.0%) Hyer- 7 (10.0%) 15 (8.3%) 复杂 5 （7.1%) 35 (19.3%) * 2001-2007 FISH检测13 90例，阳性19例（21.1%)306 MM （BDH 2008-2011 年资料） 13q- OS PFS p=0.07 p=0.061 P=0.028 P=0.168 低二倍体 低二倍体 13/13q 缺失 13/13q 缺失 (CC) 20%-30% FISH MM FISH 、M-FISH
19、、 cIg-FISH 遗传学异常检出率提高至70%-90%MACS 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 13q14 14q32 分选 不分选 磁珠分选 直接检测 13q14 （RB-1 ）42 例 56.8% 21.4% 14q32 （IGH ）22 例 63.6% 31.8% 16例经不分选FISH检 测正常的患者，通过 MACS-FISH检测到 13q14缺失 7例不分选FISH检测 正常的患者，通过 MACS-FISH检测到 14q32重排331 1. 2. 3. 102 50% - 形态学 （细胞、组织） FISH) 其它 血液生化 、 电镜、 细胞 生物） 分子遗传学 (PCR、基因测序）小结 多科室宣传，认识MM临床特点，谨防误诊漏诊； 合理运用MM 的诊断检查手段，获取诊断依据 MM的诊断标准； 预后因素是MM 精确诊断的一部分 ；
