1、622甲状旁腺良恶性肿瘤的鉴别J Diagn Concepts Prac!垫!壁!坐，o6邓艳华 刘建民(上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科，上海200025)关键词：甲状旁腺癌；甲状旁腺腺瘤；鉴别中图分类号：R7361 文献标识码：C 文章编号：16712870(2010)06-0622-03原发性甲状旁腺功能亢进症(PH盯)是一种较常见的内分泌疾病。主要是由于甲状旁腺本身的病变引起甲状旁腺激素(唧)合成、分泌过多导致钙、磷和骨代谢紊乱的一种全身性疾病。引起PHPT的原因主要是甲状旁腺肿瘤包括腺瘤和癌。其中甲状旁腺腺瘤为良性肿瘤占PHPT的85。而甲状旁腺癌仅占PHPI的l左右。关于
2、甲状旁腺肿瘤的病因、发病机制等目前尚未明确可能与某些癌基因或抑癌基因的表达异常有关因此在鉴别良恶性肿瘤方面还是非常困难的。本文主要对甲状旁腺肿瘤的流行病学、病因、分子发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后等方面作一综述对甲状旁腺良恶性肿瘤作比较分析。流行病学甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌系统恶性肿瘤仅占PH胛散发性病例的l左右在日本和一些西方国家却高达511t。意大利的一项调查研究显示。甲状旁腺癌占PHPrr的52闭。这可能由地域差异或病理诊断标准的不同所致。相对于甲状旁腺癌甲状旁腺腺瘤的发生率则要高的多其是引起PHFrr的主要原因约占85【31其他原因还包括甲状旁腺增生(约占15)。甲状旁腺癌好
3、发于40，55岁的人群而腺瘤的发病年龄略微高于腺癌平均年长10岁儿童状甲状旁腺癌则很少发生。在性别方面甲状旁腺癌发病与性别没有显著关系而在甲状旁腺瘤则往往好发于女性，男女比例约为1：(34)蝴。且在中老年患者中有着较高的罹患率。病因与病理甲状旁腺肿瘤的病因目前仍未明确。没有强有力的数据和证据可以证明其病因与某些因素直接相关。但也有一些特征提示其与甲状旁腺肿瘤特别是与甲状旁腺癌的发生有着较大的关系。有报道，部分甲状旁腺癌患者有头颈部放射史甲状旁腺癌还好发于曾患有腺瘤或增生及继发性甲状旁腺功能亢进者12。此外，甲状旁腺癌还在某些家族性遗传性甲状旁腺功能亢进症(HPT)中被多次报道151如在甲状旁腺
4、功能亢进症颌骨肿瘤综合征(H哪综合征)患者中就有高达15的发生率。甲状旁腺癌较少见，一般只累及单个腺体。甲状旁腺癌综述的体积较大(3 cm)，多数重2一lO妒。大体可见肿物形状不规则呈典型的灰白色、质硬，边界不清，常与周围组织粘连并可有包膜和血管的浸润或局部淋巴结和远处转移同。电镜下可见肿瘤细胞呈团块状或索梁状排列癌细胞大、深染有核分裂象并见有丝分裂象。甲状旁腺腺瘤也常为单个腺体受累少数有2个以上腺瘤约占甲状旁腺腺瘤的19一15阁。腺瘤质量相差悬殊，从100 mg到60 g不等川。大体可见腺瘤呈圆形、球形或椭圆形呈红色或棕色。质地较软，边缘整齐，不与周围组织粘连旧电镜下见腺瘤细胞有较多的微绒毛
5、主要由主细胞和少量的嗜酸粒细胞构成可存在中等量间质脂肪细胞和脂肪小滴。腺瘤共有3种类型。即主细胞腺瘤、嗜酸性细胞腺瘤和混合性腺瘤。发病机制甲状旁腺肿瘤的发病机制目前尚不明确。癌基因和抑癌基因的表达异常可能是发病原因之一特别是某些在细胞周期调控中起重要作用的基因包括Cyclin DI(PRADI)基因、尺6基因、曰RCH2基因、p53基因171、HR尸呓基因等。Cyclin D1基因是位于1lql3的癌基因。其蛋白产物由295个氨基酸残基组成是细胞周期调控蛋白19l。Cyclin DI基因的异常主要表现为基因扩增、重排等。Cycn D1基因染色体的重排即在P掰基冈调控区域的重排已在5腺瘤中被报道
6、：C如施DI的癌基因产物则在18。40的甲状旁腺腺瘤中过表达。在甲状旁腺癌中也曾报道过有Cydn DI基因蛋白产物的表达，一项研究表明在9l甲状旁腺癌中发现了其基因产物的表达Im。尺6基因即视网膜母细胞瘤抑制基因，位于13号染色体，产物为核磷蛋白pRb，其后天的失活可能导致甲状旁腺癌的发生。所有的恶性肿瘤都存在R6基因的等位缺失其中大部分肿瘤Rb蛋白核染色为阴性。在甲状旁腺癌中，尺6杂合性丢失率为100Rb蛋白染色均完全呈阴性；甲状旁腺腺瘤中，R6杂合性丢失为5。288Rb蛋白染色阳性率为100但不同标本的阳性细胞的数量显著不同lllJ。BRCA2基因。位于13号染色体为肿瘤抑制基因，与家族性
7、乳房和卵巢癌综合征相关BRCA2在同源重组中起着重要的作用。缺乏BRCA2的细胞对于射线比较敏感。有文万方数据诊断学理论与实践2010年第9卷第6期献报道19例甲状旁腺腺瘤的患者中3例在13q12-14区域有着Rb基冈和BRC以2基因的等位缺失这3例腺瘤患者都呈侵袭性的临床表现和组织病理学特点。另有l例甲状旁腺癌患者也存在这一区域缺失。该研究结果提示该区域的缺失可能与疾病的侵袭性有一定关系。p53基因为肿瘤抑制基因，是一种核磷蛋白可通过诱导生长停止和(或)凋亡。限制细胞增殖，其等位缺失也见于甲状旁腺癌中。有报道称凋亡和有丝分裂在甲状旁腺腺瘤和增生中表达较少而在所有甲状旁腺癌中都可发现【91。H
8、R胞基因位于1q2532。也是肿瘤抑制基因其编码的蛋内产物为parafibromintm。该基因与HPrJrr综合征及甲状旁腺癌密切相关。H哪综合征是一种常染色体显性遗传病。患者并发甲状旁腺癌的概率达15。研究显示。H盯JT综合征患者的HRPT2基因突变率超过50而在散发性甲状旁腺癌中该基因的突变率也高达766但在散发性甲状旁腺腺瘤中，很少有这一突变IIS-14。综上所述导致甲状旁腺肿瘤发生的确切遗传学机制尚未明确其分子发病机制可能与癌基因或抑癌基因的表达异常相关由于没有特异性检测指标确诊甲状旁腺癌今后可从表观遗传修饰的异常包括DNA甲基化、组蛋白修饰方面进一步探讨甲状旁腺癌的发病机制。临床表
9、现PHPrr患者常因高钙血症而引起一系列的症状旧。中枢神经系统方面有疲劳、乏力、记忆减退、感觉异常等：消化系统可表现为消化不良、便秘等部分患者可出现消化性溃疡。甚至慢性胰腺炎：心血管系统可见心悸、气短、心律失常、心力衰竭等症状：少数患者有眼部病变。PHfrr患者除了有血钙增高引起多个系统的症状外还在骨骼和泌尿系统有相关的I临床表现【lq如骨痛、肌肉痛、头痛、关节痛、颈部疼痛等及多尿、多饮、泌尿系统结石等。有症状的甲状旁腺腺瘤患者其临床表现主要与高血钙有关随着无症状患者比率的增高，现在泌尿系统的并发症已相对较少发生。无症状PHPrr指没有经典的高血钙、高P11H的临床表现和体征但实验室检查中提示
10、血钙轻微升高或在正常上限同时伴有异常的血清P1rH升高lm。在甲状旁腺腺瘤中无症状患者已占80以上，而在甲状旁腺癌患者中，无症状者相对较少95以上患者都有症状，其症状较腺瘤患者严重得多。甲状旁腺癌症状更多累及肾脏和骨，包括出现肾结石、肾钙沉着症及排除其他病因引起的肾功能不全。此外，还可能出现纤维性骨炎、骨膜下再吸收及弥漫性的骨质减少，更严重的还会出现甲状旁腺危象，甚至导致死亡。诊 断在血液生化方面甲状旁腺癌患者的血钙升高程度明显高于甲状旁腺腺瘤患者：血PTH值在甲状旁腺癌中为参考值水平的3一10倍腺瘤患者仅为23倍；血碱性磷酸酶623(ALP)水平通常也升高。不同与其他颈部肿块甲状旁腺肿瘤的体
11、积通常较小因此仅通过触诊或常规的影像学检查通常不能发现。但在甲状旁腺癌中常可触及到颈部肿块。Tesestamibi、锝甲氧基异丁基异氰化物(“reMIBI)对于定位甲状旁腺肿瘤特别是异位肿瘤的定位非常有效1181。相对于甲状旁腺腺瘤甲状旁腺癌导致的骨和肾及其他器官并发症更多一些。此外，没有颈部手术史的PHfrr患者如出现喉返神经麻痹则极有可能提示癌的发生。颈部超声、Tcsestamibi、CT、MRI等影像学检查均有助于甲状旁腺肿瘤的定位。免疫组织化学检查、辅助穿刺活检及细胞学检查也有助于鉴别甲状旁腺肿瘤的良恶性。p53、mdm2、p21、p27、cyclin D1、ki67、bcl2等标志物
12、仅起辅助诊断作用田只有出现包膜和血管的浸润或出现远处转移才能确诊为癌141根据WHO 2004年内分泌肿瘤病理和基因诊断标准将甲状旁腺癌的病理诊断标准规定如下：镜下见细胞呈小梁状生长；肿瘤周围有厚的纤维包膜；有核异型。细胞分裂象增多；有包膜和血管浸润有甲状腺周围播散及远处转移。治疗及预后甲状旁腺肿瘤的治疗以多学科综合治疗为主。甲状旁腺肿瘤最主要的治疗方法还是手术摘除12ll。如临床上出现严重的高钙血症或颈部肿块则必须进行手术治疗。当术中病理诊断为恶性肿瘤时。需采取以下步骤，将同侧甲状腺及其峡部切除同时切除邻近器官及与肿瘤组织相粘连的邻近组织阎。对于甲状腺腺瘤患者治疗主要以控制临床症状为目的手术
13、治疗也相同。对于不愿意手术或手术不能缓解症状者治疗仍以控制高血钙引起的症状为主。对于甲状旁腺癌患者除了手术治疗外放疗和化疗虽然可行。但作用有限。放疗对浸润性甲状旁腺癌几乎没有效果。但可作为手术后的辅助治疗，以减少复发。甲状旁腺癌的预后难以预测，早期发现、诊断，初次手术时肿物的完全切除及术后血钙的控制和监测吲对于取得良好的预后非常重要。甲状旁腺癌一般从术后到第1次复发的时间平均在3年左右鲫。也有报道在术后20年才有复发，一旦肿瘤复发治愈的可能性非常小，甲状旁腺癌的5年生存率在408610年生存率在49左右嘲。【参考文献】Beus KS，Stack BC JrParathyrod carcinom
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24、rLrL万方数据甲状旁腺良恶性肿瘤的鉴别作者： 邓艳华， 刘建民， DENG Yan-hua， LIU Jian-min作者单位： 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科,上海,200025刊名： 诊断学理论与实践英文刊名： JOURNAL OF DIAGNOSTICS CONCEPTS Stack BC Jr Parathyrod carcinoma 2004(04)2.Shane E Clinical review 122:Parathyroid carcinoma外文期刊 2001(02)3.Fernandez-Ranvier GG;Khanafshar E;Jensen K Par
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