1、TMA 的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与 TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。TMA 主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、
2、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍 TMA的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关 HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌 O157:H7，占 60%）。细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的
3、中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性 HUS 或典型 HUS，其约占全部HUS 的 90%。侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的 HUS 发病机制主要为 TF 抗原的暴露。在正常生理状态下，TF 抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被 N-乙酰神经氨酸覆盖。如患者感染了产神经氨酸酶的肺炎链球菌，其分泌的神经氨酸酶可以分解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，使 TF 抗原暴露。TF 抗原暴露
4、后，机体会产生针对 TF 抗原的自身抗体，引发免疫反应，造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤，最终导致 HUS 的发生。补体调节分子异常在正常生理情况下，血管内皮细胞可以通过多种补体调节蛋白来避免补体介导的损伤，如 H 因子（CFH）、I 因子（CFI）、膜辅助蛋白（MCP）、B 因子（CFB）等。当上述因子出现异常（如基因突变或机体产生针对补体调节蛋白的自身抗体）或补体活化分子基因突变后功能增强（即不再受补体调节蛋白的调节作用）时，均可引起补体在内皮细胞表面出现不适当的过度激活，从而引起内皮细胞损伤，导致 TMA。由于肾脏对补体活化异常敏感，故此类患者肾脏受累突出，即被归为 HUS；又因
5、此类患者与 D+HUS 患者相比常不伴发腹泻，故被称为 D-HUS 或非典型 HUS（aHUS）。H 因子（CFH）在 aHUS 患者中，近 30%50%存在 H 因子水平的降低或缺如，目前认为主要原因包括：H 因子基因纯合/杂合缺陷或存在抗 H 因子的自身抗体。纯合突变时，患者血清 H 因子缺乏，可表现为散发或有家族史，通常在婴幼儿期发病。杂合缺陷患者的血清补体水平正常或接近正常。H 因子的基因突变多为单个氨基酸的突变，使 H 因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降，从而引起临床病变。另外，大约在 6%10%的 aHUS 患者中存在抗 H 因子的自身抗体。研究提示，抗 H 因子自身抗体可能是
6、通过降低 H 因子与 C3b、肝素及细胞结合的能力而致病。近年有学者提出在 aHUS 中分出一个亚类，名为 DEAP-HUS。该类患者存在 H 因子相关蛋白 1 和 3 基因的缺失并存在血清抗 H 因子的自身抗体，好发于年轻人，男女比例相近，可有较为突出的非腹泻的胃肠道症状，但若诊治及时，经过强化免疫抑制治疗，预后较好。I 因子（CFI）CFI 主要在循环（液相）中发挥作用。CFI 基因缺陷外显率较低，故大多为散发病例而非家族遗传。CFI 基因缺陷时，补体旁路途径不受控制，其结果类似于 CFH 基因缺陷，最终会导致 TMA 的发生。膜辅助蛋白（MCP）MCP 又称 CD46，是一类广泛表达于细
7、胞表面的跨膜补体调节因子。除红细胞外，MCP 几乎表达于体内的所有细胞。与 CFH 基因突变相似，MCP 基因缺陷可导致其表达量减少、与C3b 的结合能力降低及 CFI 辅助活性降低，引起补体在细胞表面的过度激活从而致病。MCP 基因缺陷可以常染色体显性或常染色体隐性方式遗传。但单纯 MCP 基因缺陷并不一定致病，携带 MCP 基因缺陷者病情也较轻，这可能与其他因素的参与有关。B 因子（CFB）aHUS 患者中 CFB 基因突变的报告较少。研究认为，CFB 突变可增加 C3bB 的合成或使 C3bBb 不易被促衰变因子或 H 因子降解，故可使酶活性增强，使更多补体成分沉积于肾小球内皮细胞而致病
8、。其他补体相关因子有报告称，血栓调节蛋白 （TM）的基因缺陷可引发 aHUS。TM 是一种普遍存在于内皮细胞表面的糖蛋白，具有抗凝、抗炎和细胞保护等多重作用。若 TM 基因缺陷可影响其与配体的结合，从而影响其对补体的调节功能而导致血栓形成。vWF 剪切酶或 vWF 异常血管性血友病因子 （vWF）合成于血管内皮细胞、巨核细胞及血小板中，其由单体最终形成超大多聚体 （UL-vWF）贮存于内皮细胞的威贝尔-帕拉德（Weibel-Palade）小体及巨核细胞或血小板的 颗粒中。ADAMTS-13 又称为 vWF 裂解酶，主要生物学功能为裂解vWF。当内皮细胞受到刺激后（如内皮细胞受损或血小板黏附于内
9、皮细胞时），大量 UL-vWF 被分泌，并以线样结构黏附于内皮细胞表面，在血流剪切力的作用下，线样的 vWF 分子伸展并暴露出酶切位点，可被 ADAMTS-13 切割成分子量较小的多聚体 vWF，从而防止血栓在微血管中形成。然而，当 ADAMTS-13 因基因突变或机体产生针对其自身的抗体，造成其功能缺陷时，UL-vWF 则不能被剪切，UL-vWF 在血流剪切力的辅助下可以网罗血小板、促进血小板的黏附和聚集，从而引起微血栓的形成而致病。其他发病机制VEGF： 血管内皮生长因子 A（VEGF-A）具有诱导内皮细胞增殖、血管生成、毛细血管管腔形成和增加毛细血管通透性的作用。贝伐珠单抗（VEGF-A
10、 的单克隆抗体）及舒尼替尼 （VEGF 受体阻滞剂）等生物制剂可用于治疗癌症，但也因损伤血管内皮细胞而引起 TMA 样的临床表现。HIV 感染： HIV 对毛细血管内皮细胞的直接损伤、引起血管活性物质的释放、造成凝血系统缺陷及参与炎症反应等机制，均可参与 TMA 的发病。药物： 环孢素 A、他克莫司、丝裂霉素、奎宁及噻氯匹定等药物均可引致 TMA，但机制各有不同。结缔组织病： 系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征及系统性硬化症等均可以引发 TMA。妊娠： 妊娠相关 TMA 可发生在孕程不同时期，不同时期的发病机制又各有不同。如先兆子痫可能是由于胎盘在缺氧情况下释放可溶性血管内皮生长因子受体 1（sFl
11、t-1），后者可以降低循环中VEGF 的浓度和活性，从而引起内皮细胞功能紊乱，进一步造成病态妊娠和 TMA 样损害。肿瘤： 毛细血管癌栓、凝血与抗凝系统调节紊乱、B 淋巴细胞功能失调等因素都与 TMA 发病相关。肿瘤患者进行的放化疗和机会感染也会加重发病。器官移植： 最常见为异基因造血干细胞移植和肾移植，其相关TMA 的发生与移植排斥反应、抗排异反应药物的使用及各种感染等引起的内皮细胞损伤有关。恶性高血压： 原发性和继发性恶性高血压可以对内皮细胞造成直接的机械性损伤而发生 TMA。其他：在一些儿科遗传性疾病，如维生素 B12 代谢异常、甲基丙二酸尿症患者等中也可见到 TMA 的发生。血栓性微血
12、管病的分类与临床表现分类由于血栓性微血管病（TMA）临床表现复杂，涉及病因多样，故制定其分类标准显然有助于对该病的诊治。目前，国际上多采用 2006 年 TMA 分类标准发表于国际肾脏杂志（Kidney Int 2006，70：423），具体内容如表 1。需要指出的是，该分类标准制定于 2006 年，而近 5 年来，学术界对于 TMA 发病机制的认识又有了突飞猛进的发展，相信对此标准的更新很快就会到来。病因明确表 1 TMA 分类标准：病因相关：细菌感染（大肠杆菌、侵袭性肺炎链球菌）、补体系统异常（遗传性、获得性）、ADAMTS-13 缺陷（遗传性、获得性）、维生素 B12 缺陷、药物相关（奎
13、宁等）疾病相关：人类免疫缺陷病毒（HIV）和其他病毒感染；肿瘤、化疗、放疗；移植：异基因造血干细胞移植、实体器官移植、钙调素抑制剂；妊娠：溶血-肝酶升高-血小板减少（HELLP）综合征；口服避孕药；结缔组织病：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征；肾小球病；胰腺炎；恶性高血压；血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂；其他家族遗传病主要临床表现TMA 在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少，以及微血栓形成所致各脏器供血不足及功能障碍，以神经系统、肾脏系统及心血管系统受累最为常见。血小板减少和微血管溶血是 TMA 的损伤标志。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）发作时血小板可以降至 2109/ml，而
14、溶血性尿毒症综合征（HUS）患者的血小板多在（310）109/ml。微血管溶血时，外周血涂片见到2%的破碎红细胞，还可有网织红细胞、乳酸脱氢酶（LDH）、间接胆红素和游离血红蛋白的升高、结合珠蛋白的下降等。经典的 HUS 主要表现为微血管性溶血、血小板减少和急性肾损伤，肾受累常较为严重；而传统意义的 TTP（表 2）常在 HUS 的基础上发生神经系统受累和发热，部分患者主要以神经系统受累为主，表现为头痛、恶心，甚至抽搐和癫痫发作，而肾脏受累可较轻。鉴于部分 HUS 和 TTP 的患者发病机制及临床表现常有重叠，故近年来有学者提出“TTP-HUS 综合征”的概念，不建议再将 HUS 和TTP 分
15、开，但这一观点尚有待进一步论证。笔者以下对其临床表现的描述，仍暂时分别阐述。腹泻相关 HUS（D+HUS）D+HUS 多见于儿童，常先有腹泻，后发生急性肾衰竭。有文献报告，其总体发病率为 2.1/10 万人-年，小于 5 岁儿童的发病率最高达 6.1/10 万人-年，而 5059 岁成人发病率最低为 0.5/10 万人-年。D+HUS 一般预后良好，约 90%患者可完全恢复。但仍有 3%5%的患者死于急性期，多达 5%的患者会遗留肾脏和肾外并发症，长期随访 10 年后的研究发现，约 40%的患者肾小球滤过率出现降低。临床上，年龄2 岁、出现严重胃肠道前驱症状、血白细胞总数升高及早期表现为无尿，
16、预示 HUS 较严重。急性期无尿达 10 天或蛋白尿达 12 个月的患者，慢性肾功能不全发生率增加。肾脏病理表现为肾皮质小片灶坏死或超过 50%肾小球受累也是预后不良的指征。非典型 HUS（aHUS）与 D+HUS 相比，aHUS 更多见于成人。虽无腹泻症状，但患者也常伴有其他严重胃肠道前驱表现、急性无尿和恶性高血压，其中约50%患者可进展至终末期肾脏病（ESRD）。该病整体预后差，死亡率较高。部分患者也呈家族遗传倾向，长期随访过程中还发现部分患者可反复复发。儿童中最常见的 aHUS 类型为产神经氨酸酶肺炎链球菌感染相关HUS，临床可表现为肺炎和脑脊髓膜炎，严重者发生呼吸窘迫综合征和脓毒症。应
17、注意的是，该组患者的临床表现常可因血浆疗法而加重，须警惕。急性和复发性 TTP约 90%的 TTP 患者可出现神经系统症状、紫癜和发热（表 3）。其中神经系统受累较为突出，可持续发作也可反复发作，可能与脑内微循环中血栓的不断形成有关，但一般可在 48 小时内缓解。急性TTP 患者在 20 世纪 60 年代死亡率近 100%，但目前由于诊断水平提高、重症监护病房（ICU）支持治疗的改进和及时应用血浆疗法，该病生存率已达 90%。随着急性 TTP 患者生存率的提高及随访时间的延长，有学者发现部分患者可以在病情完全缓解后复发，但需要与急性 TTP 未达到完全缓解而再次发作相鉴别，后者多与停止治疗过早
18、有关。复发性TTP 常在首次发作完全缓解 4 周以后出现，少数可在数月或数年以后，虽然每次发作的适时治疗均可有效，且部分患者还有自发缓解趋势，但复发性 TTP 患者长期预后仍较差。其他类型 TMATMA 可作为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者的并发症之一而表现。在部分单中心的统计中提示，其比例甚至可以占到所有 TMA患者的 1/3。转移癌患者中约有 6%可发生 TMA，预后极差，多数患者在数周内死亡。其中应用丝裂霉素治疗的患者中，更有 2%10%的比例可发生类似 HUS 的临床表现，在药物累计量达到 30 mg/m2 以上或超过一个疗程的肿瘤人群中则更易发生。使用顺铂或博来霉素也可诱发 H
19、US，从发病到死亡的中位数时间只有 4 周，即使患者在急性期存活往往也需要长期依赖透析，或死于肿瘤及转移癌的复发。HUS 和 TTP 是肾移植较为严重的并发症之一，既可为原有 HUS-TTP 患者接受肾移植后复发，也可因肾移植后新发生。血栓性微血管病的肾脏病理特点肾活检病理在明确血栓性微血管病（TMA）诊断、协助提示病因、与其他疾病鉴别、指导治疗及判断患者长期预后方面有很大帮助。肾小球光镜检查急性期肾小球病理表现为：肾小球毛细血管腔内微血栓形成（图 1），内皮细胞肿胀、增生；内皮下疏松层增宽，有时肾小球基底膜（GBM）可出现“双轨征”改变（图 2）；节段性纤维素样坏死；系膜区水肿，纤维素或红细
20、胞（RBC）碎片沉积，可出现系膜溶解（图 3）；有时可见新月体形成；局部毛细血管襻缺血性改变。在病变慢性期，可出现系膜基质堆积（系膜硬化）导致系膜增宽，活化的系膜细胞可在内皮细胞和 GBM 致密层间沿毛细血管襻迁移，毛细血管内皮细胞和系膜细胞产生的 GBM 样物质导致肾小球毛细血管襻“双轨征”样改变。在溶血性尿毒症综合征（HUS）的终末期，双轨伴有系膜区硬化，偶尔有中度的细胞增生，类似膜增殖性肾炎样改变；慢性缺血性肾小球损伤表现为肾小球毛细血管襻的增厚、皱缩，鲍曼氏囊增宽，病变可累及全球性或节段性肾小球。免疫荧光检查在急性期常可见纤维蛋白原或者纤维蛋白沿着毛细血管襻节段或连续颗粒样分布，系膜区
21、少见。毛细血管襻会伴有 IgM、C3 或IgG 的沉积，罕见 IgA 沉积。毛细血管内血栓主要包含有纤维蛋白原、纤维蛋白或纤维蛋白碎片。电镜检查在急性期最常见到的病变是毛细血管壁由于内疏松层的增宽和内皮细胞的肿胀而形成的增厚（图 4）。内皮下无细胞物质的沉积。内皮细胞的损伤在 TMA 发生的早期即可出现，表现为内皮细胞肿胀、从 GBM 脱落，发生细胞溶解。有的可在毛细血管内见到血栓，由无形的嗜锇物质形成，混有纤维蛋白、血小板和畸形红细胞。肿胀的细胞基质表现为网状结构，最后形成颗粒样或纤维样物质，与内皮下物质类似。电镜下可见到真正的系膜溶解，其进展导致毛细血管襻的扩张。还可见到足细胞的足突融合。
22、慢性期可见 GBM 皱缩、塌陷，GBM 可见多层，有系膜细胞的插入。肾脏小动脉和微动脉光镜检查急性期小动脉和微动脉的病变在非典型 HUS（D-HUS）患者更常见。在疾病早期，肾脏小动脉表现为内皮细胞水肿和内皮下间隙增宽。小动脉管壁可见纤维蛋白渗出，表现为纤维素样坏死。严重者可见肾脏小动脉血栓形成（图 5）。慢性期随着疾病进展，受累小动脉发生玻璃样变（图 6），累及小动脉内膜和中膜；在受累的小动脉可见纤维蛋白血栓，并延续至肾小球毛细血管襻，有时会发生小动脉的动脉瘤样扩张，特别易出现在肾小球门部区域。肾脏的小叶间动脉可能显示两种主要的改变：一种早期改变是内膜的水肿，伴有红细胞和纤维蛋白的浸润；另一
23、种病变是内膜的水肿，常常缺少细胞，包含透明的、无结构的物质，表现为黏液样变外观，称为内皮黏液样增生，这种病变若严重，表现为管腔的狭窄。小动脉内膜细胞性增生又称为“葱皮样变”（图 7）。免疫荧光检查小动脉和微动脉的管壁常可见纤维蛋白原或纤维蛋白沉积，常沉积于内皮下，多为 IgM 阳性，也可有 C3、C1q、IgG、IgA 阳性。血管内血栓仍显示纤维蛋白原和纤维蛋白阳性。电镜检查急性期小动脉内皮细胞的病变和肾小球内皮细胞病变类似，也可见内皮细胞水肿、溶解和脱落；内皮细胞透明样变，伴有线样或者颗粒样物质沉积。血管壁的不同深度处均可见纤维蛋白的沉积，腔内可见由血小板、纤维蛋白和电子致密物形成的血栓。在
24、慢性期，常可见由于肌细胞增生导致的内膜增厚。肾小管与肾脏间质肾小管在光镜下，急性期肾小管常可见透明管型和红细胞。在缺血发生时，可见急性肾小管坏死。慢性期，可发生小管萎缩。在发生皮质坏死的患者中，可见到小灶状梗死，也可见大片状坏死。在慢性肾皮质坏死的患者中，可见肾皮质钙化。肾脏间质光镜下肾间质可见水肿、纤维化。在某些病例能看到单核细胞浸润。在肾皮质坏死的区域还能见到大量红细胞浸润。血栓性微血管病的治疗与预后不同病因引起的血栓性微血管病（TMA）治疗及预后差异很大，故在临床上仔细寻找病因和发病机制是指导治疗的关键。腹泻相关溶血性尿毒症综合征（D+HUS）经典大肠杆菌感染引起的 D+HUS 的治疗通
25、常遵循急性肾损伤的治疗原则，即以支持治疗为主，最大限度地降低急性期的死亡率。支持治疗主要包括输注悬浮红细胞、血小板（血红蛋白水平60 g/L 是输注悬浮红细胞指征；在有活动性出血或拟进行有创检查时可输注血小板）。近期研究表明，应用促红细胞生成素治疗，可能会减少悬浮红细胞输注量。对于抗生素的应用，目前尚存在争议；而止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，也应慎用。目前研究中的新型治疗药物包括针对细菌黏附素、志贺毒素和其他蛋白抗原的活疫苗，高亲合力的口服毒素受体类似物、表达受体的益生菌、中和毒素的单克隆抗体及针对志贺毒素介导的内皮损伤和组织损伤下游效应的小分子生物制剂等。该类疾病患者多数预后较好，肾
26、功能可以完全恢复，仅少数发展至终末期肾病。非典型 HUS（aHUS）补体调节蛋白基因突变引起的 aHUS，治疗首选血浆置换但膜辅助蛋白（MCP）基因突变者无效及定期输注血浆治疗；如因抗补体调节蛋白抗体引起的 aHUS，可选择血浆置换、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，如上述治疗效果差，可考虑使用利妥昔单抗（抗 CD20 单克隆抗体）及抗 C5 单抗（依库珠单抗）。后者自 2007 年在全球 40多个国家被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）后，现已被美国和欧盟地区批准用于 aHUS 的治疗，特别适用于儿童、血浆置换无效或依赖、肾移植后为预防或治疗复发、预后较差的 aHUS 患者。但由于该药费
27、用极为昂贵，推广尚需时日。该类疾病患者预后多较差，3 年内约 53%的患者死亡或发展至终末期肾病。其中 H 因子、C3 和 B 因子基因突变者预后最差，肾移植后复发率很高；MCP 基因突变者预后最好，可自发缓解，理论上肾移植后无复发；I 因子基因突变者预后居中。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）TTP 患者应在确诊和（或）疑诊的 2448 小时内尽快进行血浆置换。如无立即进行血浆置换的条件，可先输注大量血浆直到可进行血浆置换。血浆置换可补充大量 ADAMTS-13，清除抗 ADAMTS-13 抗体或大分子血管性血友病因子（vWF），应尽量每日进行，直至血小板及乳酸脱氢酶（LDH）恢复正常，但应逐
28、渐减停还是即刻停止该治疗目前业界仍存在争议。接受充分血浆置换治疗后，80%获得性 TTP 的患者可治愈；但30%40%的患者可能会多次复发，复发的时间可为数日或数年之后，仍需要继续血浆疗法。需要指出的是，血浆置换疗法对于 10%的 TTP患者无效，对于这些患者可能需要给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。家族性 TTP 患者需要常规定期输注血浆。慢性复发性 TTP 或接受维持血透治疗、血小板减少症的 TTP 患者，每 23 周预防性输注血浆可缓解症状及预防严重并发症。其他患者在维持正常或轻度异常的血小板计数的基础上，仅需要在病情急性加重时输注血浆。获得性 TTP 多被认为是一类自身免疫疾病，理论上应
29、用免疫抑制治疗应该有效：糖皮质激素常与血浆置换联合用于急性期的治疗，但尚无大规模随机对照试验（RCT）证实其有效性；其他可能有效的免疫抑制剂还包括环孢素 A、硫唑嘌呤及长春新碱等，但均为个例报告或仅为应用于少数患者的经验治疗。有报告称，对于难治性重症患者，可应用环磷酰胺冲击治疗。利妥昔单抗可清除产生抗 ADAMTS-13 抑制性抗体的 B 细胞，及呈递抗原至活化 T 细胞的 B 细胞，对一些难治性病例也有成功治疗的报告。由于 TMA 发病机制复杂，临床表现危重，故规范该类疾病的临床诊治路径非常重要。鉴于此，在 2012 年 5 月，英国血液病学杂志Br J Haematol发布了 TTP 及其他类型 TMA 的诊断和处置指南（右图），这也是其继 2009 年发布的 aHUS 临床实践指南后的又一“力作”，为临床医师诊治该类疾病提供了重要的参考依据与线索，值得关注。小结综上所述，TMA 是一组具有相似临床-病理表现的综合征，存在多种病因，共同发病机制为内皮细胞损伤继发血管内微血栓形成，临床表现核心为微血管病性溶血性贫血和血小板减少，不同病因引起的 TMA 治疗和预后有很大差异，故分析及鉴别其病因对于指导该类患者进行合理治疗和最大限度地改善该类患者的长期预后至关重要。
