1、GE 发电设备与水处理 分析仪器 TOC应用于制药设备的清洁验证 应对 药品生产质量管理规范（ 2010修订） 谷雪蔷 市场及应用经理 通用电气公司 分析仪器 (86) 13601270580 2 药品 GMP要求 清洁验证 CV, Cleaning Validation 3 美国 GMP，中国 2010修订 GMP，国际规范 时间 事件 1963 USA FDA GMPs 1978 USA cGMP Modernization（现代化） : 21 CFR 211.67 1992 United States vs. Barr Labs 美国 Barr Labs公司案例 1993 USA F
2、DA Mid-Atlantic Inspection Guide: Cleaning Validation 1993 USA FDA Guide For Inspections: Cleaning Validation 1996 United States Pharmacopeia (USP) Compendial TOC water specification USP 提出 TOC水的规范 4 时间 事件 1999 European APIC Guide to Cleaning Validation at API Plants欧洲 /APIC：原料药工厂清洁验证指南 2000 ICH Q7:
3、 Process Validation (International Conference on Harmonization) 过程验证（国际协调委员会） 2004 USA FDA cGMPs for the 21st Century 2010 中国 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 第一百四十三条：清洁验证 2011 USA FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices 行业指南，过程验证：通用原则与规范 美国 GMP，中国 2010修订 GMP，国际规范 5 基于 H
4、PLC的清洁有效性 要 点 1993年， FDA对 HPLC的 CV的要求 清洁程序 HPLC 对化合物有专属性 特殊化合物的限度必须已制定 对 棉签擦拭和漂洗 ，有不同的限度。每个限度必须基于可接受的科学推理，不能使用水的质量或普通的规范作为限度 实验 “已经达到清洁” = 实验 “产品的质量” 6 cGMPs Current Good Mfg Practices 制药工业 FDA 合规 PDA ISPE APIC Industry Organizations 行业组织 Standards Organizations 标准组织 USP,JP ChP,FP, DAB,ASTM FDA USP
5、ICH Guidance Organizations 指导性组织 Health Canada, WHO, US FDA, EU/EMEA, Chinese FDA Regulators 执法人 FDAs 483s Guide to Inspections 483 检查指南 法规 制药制度框架 Uncertainty 不确定性 = Risk风险 (Overcompensate惩罚性赔偿 ) 执法人 中 , 美 , 欧 , 印度 , 或日本 7 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位
6、置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 清洁验证 本条为新增。新版 GMP明确规定 清洁方法应当经过验证 ，并明确了清洁方法验证的目的、内容。将清洁方法纳入验证范围，说明药品监督管理部门 更加重视清洁工作的过程、环节和结果 。 欧盟 GMP对清洁验证的解释是有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 第七章 确认与验证 8 简 化清 洁验证 清洁 分析方法
7、 清洁过程 验证 取样 百分比回收率 设备 PQ 转移必须从实验室到生产线进行 生产线 实验室 9 清洁 分析 方法 清洁 过程 验证 生产线 实验室 根据 ICH Q2r1， TOC必须“被验证” 准确度与精确度 专属性与稳固性 检测限 LOD，定量限 LOQ与线性 最高允许残留 MAC限值，“从这里开始”，并应该被建立。他们应该实际、可实现、可验证 . 方法验证应该用过程中的“目标化合物”来完成 . TOC 结果用于验证清洁过程参数 时间与温度 化学浓度 流动的湍流 验证清洁过程需要的其他方法： pH，电导率，细菌内毒素，微生物限度，总蛋白质 过程控制限值应该建立，并是实际、可实现、可验证
8、的。 简 化清 洁验证 10 清洁 百分比回收率 设备 PQ 取样 生产线 实验室 TOC 回收率研究必须根据 CFR 211.160进行并确定： TOC方法的灵敏度 直接与间接取样过程的化合物回收 生产设备的所有物质类型的回收率 百分比回收率研究的结果应用于最高允许残留 MAC限值，控制取样过程 . 结果用于验证设备的取样过程： 目视检查 TOC 间接（淋洗）技术 TOC 直接（擦拭）技术 根据清洁过程的最后一步，建立接受标准，完成设备 PQ。 设备 PQ通常定期确认，来确定变化情况 简 化清 洁验证 11 设定清洁验证限度 12 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 中国 GMP201
9、0规定残留限值 药品 GMP指南口服固体制剂 7.3 清洁验证 13 分析方法的验证 14 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） TOC是清洁验证非常适用的监控方法 灵敏度高 快速 非专属 聪明的设计： TOC直接作为清洁验证的分析方法 免去其他分析方法的工作，如 HPLC 分析方法与监控方法，合二为一 中国 GMP2010推荐 TOC为清洁验证的监控方法 药品 GMP指南口服固体制剂 7.3 清洁验证 15 分析方法的验证 只有在分析方法是可靠的和可重复的时，验证才可通过 USP 与 ICH Q2（ R1）阐述了分析方法验证程序 验证 USP ICH Q2(R1) 质量控制检查样品 系统
10、适用性试验 分析方法验证 分析仪器确认 16 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 中国 GMP2010分析方法验证 药品 GMP指南口服固体制剂 7.3 清洁验证 17 ICH Q2（ R1）中分析方法的验证要点 专属性 （ % 碳） 线性度 5 点 范围 最高和最低值之间的浓度覆盖域 准确度（总有机碳） 精确度 %RSD百分标准偏差 最低检测限（ LOD）、最低定量限（ LOQ） 可靠性 在不同的使用条件 18 专属性 -分析方法的验证中的要点 专属性 “专属性是能非常准确地确定所存在的被测物质” ICH Q2(R1) 如能对目标物质进行准确的定量检测 有机碳，就显示出这分析方法对有机
11、碳具有专属性。这可通过检测具有代表性的一些有机物，可选一些含有除碳、氢、氧以外元素的有机物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有机物。 19 GE全面支持方法验证 专属性与耐用性测试 甲醇 烟酰胺 邻苯二甲酸氢钾 20 为什么和如何在 制药行业应用 总有机碳（ TOC）进行清洁验证？ 21 应用于清洁验证（ CV）中 TOC的适应性 1. 为什么在药物制造中使用 TOC做 CV ? 2. 在制造业验证环境中，TOC 通常优于 HPLC 3. 如何在 CV应用中验证 TOC？ 22 为什么在清洁验证和常规的 清洁监测中使用 TOC? 许多药品制造场所目前 已经使用 TOC作为 CV和监测 非专属性的方法
12、， 在理论上能探测到所有含有有机碳的残留物分子，容易验证 通用的样品分析方法：清洁验证和确效 (Verification), 原材料和工厂用水 能分析很大范围的溶解“不溶”及绝大部分制药厂工业中的常见化合物 比 HPLC方法简易及节省费用 TOC能探测到设备中 意外未完全清洁的有机杂质和残留物 很高的灵敏度 (探测下限： 1 ppb 碳 ) 提供很好的费用节省，简单的验证方法，易于培训新使用者 . 提高设备周转时间 23 特定的化合物 vs. 有机碳特定方法 化合物的特定化验能给出每个单个成分的定量分析 有机碳的特定分析能检测出所有的有机成分但不给出这些有机成分的种类 特定化合物方法： HPL
13、C （ UV and MS） NIR IMS ELISA 有机碳特定方法 TOC NPOC 一起使用两者会非常有效 通常用于 R&D 与工艺过程开发 通常用于监测、控制 制造过程验证 24 HPLC 与 TOC两种分析方法的比较 HPLC 对每一种有机化合物都有特别针对性 HPLC 方法需要每一个单一的实验过程 灵敏度 （受制于检测器和化合物） 可以检测不溶于水的物质 公认的方法 TOC 特别针对性是对所有的有机物 一个 TOC 方法对付所有的实验过程 灵敏度高（ 1 ppb C） 不溶于水的有机化合物也能被检测到 已被制造业的清洁验证所接受 25 HPLC 清洁有效性测试 重要事项 致命的缺
14、点 专属 性化合物实验 使用有机溶剂 基于化合物的下限计算 基于化合物的定制验证方法 有限的化合物溶出度 用于最终产品的放行 HPLC 灵敏度的局限性 每一个验证都必须有单独的 SOP 很长的启动时间 难度较高的培训要求 长的样品分析时间 对 CV来说，许多的功能不需要 要处理新的“未知峰” 值得注意 : 专属性是一种当需要精确分析物质组成的能力 . 典型的如物质包含杂质、降解物 等 Pass Fail 26 HPLC：“没问题” 结果样本 27 HPLC：“问题” 结果样本 FDA要求确认未知峰 ! 28 清洁验证： HPLC 对比 TOC TOC 替代 HPLC HPLC 比较难于使用且必
15、须验证每一个有机化合物 无未知 HPLC峰时才没有问题 TOC 易于验证 TOC 可用于设备擦拭取样或用于最终的漂洗水 TOC 基于“ 最坏情形下的 TOC下限 ” 等于目标化合物用碳计量的上限浓度（不等于化合物） 所有有机污染物的总和必须小于下限 29 清洁验证中 HPLC 到 TOC 检测的转化 非常容易做到 转换 HPLC下限中已确定的目标化合物浓度的总有机碳的总和 如果必须，调整清洁程序，以保证 TOC低于TOC下限 30 产品 A 目标化合物 , Pentobarbital Na (戊巴比妥钠 ) 假如你有 HPLC的下限，你如何把它转化成 最坏情形的 TOC 下限 ? 化合物 3 在“产品 A” 中是一个目标化合物 . 如化合物 3的 HPLC的下限已经建立 计算 TOC等效值作为化合物 3的下限， TOC下限 TOC样品如果小于 TOC下限，样品通过检测
