1、1原料验证总计划验证总计划（validation master plan） ，又称验证规划，是阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划是指导一个项目或某个新建工厂（车间）进行验证的纲领性文件。 1简介浙江怡园医药化工有限公司隶属浙江可立思安制药有限公司，于 2002 年在绍兴市袍江工业区投资建设成，主要生产医药原料药及中间体，产品以出口为主。2003 年，怡园公司为配合可立思安公司整体通过 GMP 认证，建设了GMP 车间并着手进行原料药 GMP 技术改造。2004 年初改造工作基本完成，为了推进 GMP 车间投产的进程，我
2、公司特成立验证小组，制订本验证总计划。 2目的按我国药品生产质量管理规范（1998 修订）制订本验证总计划，以规定各项目、系统的验证实施原则、要求及进度计划。2作为公司新建原料药精烘包车间及现有注册产品系统验证方案的制订及验证实施的主要依据之一。 3验证范围计划适用于公司原料药替硝唑、非洛地平、富马酸酮替芬、格列本脲及藻酸双酯钠的工艺验证以及所涉及的厂房及辅助系统、设备的验证。 4厂房设施及公用系统 41原料药生产线替硝唑合成车间（合成车间 1）：位于怡园公司厂区 5#楼东侧（见厂区总平图） ，合成工序包括：替硝唑中间体 1-(-乙硫乙基)-2-甲基-5- 硝基咪唑（油状物）合成工序（烷基化/
3、缩合反应岗位、离心分离岗位、溶剂回收岗位）及替硝唑粗品合成工序（氧化反应岗位、压滤岗位、中和析晶岗位、离心分离岗位、干燥岗位） ，主要生产设备为搪玻璃反应罐、离心机、袋式压滤机、精密过滤机、热风循环干燥箱等。*合成车间（合成车间 3）：位于公司厂区 6#楼（见厂区总平图） ，合成工序包括：*中间体苄叉合成工序（缩合反应岗位、溶剂回收岗位、离心分离岗位、干燥岗位）以及非洛地平粗品合成工序（环合反应岗位、 、离心分离岗位、干燥岗位） ，主要生产设备为搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。*合成车间（合成车间 3）：位于公司厂区 6#楼（见厂区总平图） ，合成工序包括：富马酸酮替芬粗品合成工序3（粗品
4、合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位） ，主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。*合成车间（合成车间 3）：位于公司厂区 6#楼（见厂区总平图） ，合成工序包括：*粗品合成工序（粗品合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位） ，主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。*合成车间（合成车间 3）：位于公司厂区 6#楼（见厂区总平图） ，合成工序包括：*粗品合成工序（粗品合成反应岗位、离心分离岗位、干燥岗位） ，主要生产设备搪玻璃反应罐、离心机、真空干燥箱等。 42 原料药精烘包车间（洁净度 30 万级）厂区布局：精烘包车间位于怡园公司厂区内，厂区北为北二路，南为较宽阔的市政河道，东
5、为待开发的征地，西为越东路，厂区周围无污染源。厂区内设有二条通道，物料运输由厂区北大门进出，人员由厂区西侧正大门进出，厂区内部道路规划合理、便捷，道路两侧种植草皮、树木，环境良好。GMP 车间设在新建成的 2#楼内，车间总面积 580 平方米，净化面积为 300 平方米。 生产岗位包括精制脱色、精密过滤、结晶离心、干燥、混合、中间站、粉碎、过筛、内包装、外包装等。主要生产设备：精制釜、精密过滤机、结晶釜、离心机、4双锥回转真空干燥机、万能粉碎机、漩涡振荡筛等。 43质量检验场所质量检验室位于公司综合办公楼三楼，设置有：色谱室、仪器室、理化室、标化室、 微生物检验室、试剂室、留样室等。总面积 2
6、00 平方米。44 仓储仓库：设有成品仓库、固体原料仓库、液体原料仓库（危险品库） 、包装材料库。 45 其它公用工程：空调站：KFAZ-0805 屋顶式冷（暖）机组。纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为 1 吨/小时。供电：接入工业区电网，装机容量 400KW，并自备180KW 柴油发电机一台。 供汽：接入工业区蒸汽管网。环保：污水处理站一座，日处理能力 100 吨，经处理合格后排入工业区污水管网。 冷却循环水： 250 吨/ 小时循环冷却水系统一座，并可扩建成 500 吨/小时。冷冻水系统：23 万大卡制冷能力、100 吨/小时流量、-15盐水温度的冷冻水制备系统一座。洁净压缩空气：
7、建有由无油空压机、精密过滤、干燥等组成的系统机组。 46 原料药生产能力*60 吨/年； *1 吨/ 年； *5 吨/ 年； *100KG/年；5*500KG/年。 5.验证项目本次验证包括的验证项目有：厂房及辅助系统（生产厂房、纯化水系统、净化空调 系统、氮气及压缩空气系统） ，清洗工艺、设备、生产工艺（包括检验方法）等。 6.验证机构及职责验证总负责人由公司总经理担任，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。 指定生产副总为验证小组组长，负责验证工作的组织协调和实施。 组员由以下人员担任：指定质量保证部经理作为 QA 代表，负http:/http:/ 责验证过程监督, 确保按批准的方案执行
8、，明确质量保证的原则体现在验证工作过程，并确保在发放产品前完成所有的验证工作及验 证报告。指定生产部经理作为在整个项目过程中作为生产部门（即使用部门）的代表，负责车间人员的培训及安排，按验证总计划的要求执行工艺、设备的验证，确保记载了所有验证结果并提供正确的报告。指定质量控制部经理作为 QC 代表，负责所有计量仪器仪表的管理、校验及所有样品检验的安排及复核。指定工程部经理作为工程部代表，负责工程服务系统安装，调试确认过程。 7.验证原则及要求67.1 须制订验证总计划并按计划实施验证。7.2 有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。7.3 必须根据有关法
9、规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。7.4 验证方案应当包括验证的目标、方法合格标准。验证方案应经质量管理部门审核，验证总负责人批准后方可实施。7.5 系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案（IQ）进行确认。 7.6 必须根据批准的运行确认方案（OQ）对系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。7.7 必须根据批准的性能确认方案（PQ）对系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表进行 确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同于生产条件）下进行。7.8 除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于 3
10、个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、工艺、 公用工程及仪器仪表均须有适当的验证文件。7.9 定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确应及时更新。77.10 应规定验证文件的保存部门及期限，验证文件还应符合安全可靠及具有可追溯的要 求。7.11 系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。7.12 系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均应列入清洁验证方案进行验证。 7.13 已验证系统需作必要的变更时，均需由负责再验证的有关人员严格审核。与变更相关具有可追溯的变更审查及批准文件，均应归档。7.14 关键系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其已验证过的状态。 8.验证方法及合格标准9.相关文件9.1 供应商提供的相应技术资料；9.2 拟订的工艺草案、质量标准、内控标准、SOP 草案； 9.3 相应记录表格；9.4 仪器仪表校正/检定合格证；9.5 更变控制程序、偏差处理程序、人员培训及考核规程等相关支持性文件。 10.验证进度计划11.附录8平面布置图、工艺流程图以及其他各种图表等。百度搜索“就爱阅读”,专业资料,生活学习,尽在就爱阅读网,您的在线图书馆
