1、质量管理文件(偏差、变更、质量风险、纠正和预防措施) 培训资料（一）偏差处理管理制度一、目的为了对本公司生产活动中发生的偏差(即与批准的指令或规定的标准的偏离)做调查和处理，特制定本程序。二、范围本程序包括，但不仅是限于下列本公司生产活动中发生的偏差：1、 生产操作中的偏差；2、 对生产工艺规程中规定的时间限制的偏差；3、 收率的偏差；4、 中间体、半成品、成品在符合规格标准上的偏差（即不合格） ；5、 每批原料收发平衡帐的偏差；6、 验证中的偏差；7、 仪器校验中相对于合格校验标准的偏差；8、 任何偏离规定程序的情况（包括厂房、设施等硬件） ；9、 投料过程的偏差；10、检验中的偏差11、任
2、何与生产有关的与 SOP 不一致的行为。三、责任本公司所有参与生产活动的员工四、内容1、偏差处理当发现偏差时，当事人或检查人应立即对有关偏差进行记录（如批记录中的偏差栏）并报告主管领导如：班组长、车间主管（和现场 QA） ，必要时终止偏差；当事人和主管领导（和 QA）首先应对偏差进行初步分析判断，分析偏差是否可能对产品质量造成影响或影响程度。填写“偏差评估单”并通知 QA，由 QA 对偏差进行充分的评估确定2、偏差评估QA 主管按“偏差评估单”对偏差进行评估，决定偏差性质、涉及的方面、等级、是否需要进行调查及是否需要通知相关方，由质量部经理审核并提出相关意见。若评估为重大偏差，则需生产副总审核
3、并提出意见；若为成品的重大偏差则需总经理审核并提出意见2.1 由偏差的性质分类偶发事故由操作人员无法控制的因素所造成的无法符合已批准的指令或规定的标准；计划性偏差操作人员经主管批准而作出的有依据的变更；无意偏差操作人员不知晓或没识别的疏忽或错误；2.2 评估偏差涉及的方面：如：涉及设备/设施，文件/ 记录等。2.3 由偏差程度进行等级分类偏差等级 举例重大偏差 A严重违反 GMP 原则和有关药事法规的偏差可能对产品质量造成重大影响的偏差（如：对于关键工艺参数控制不恰当产生了不合格中间体而需返工的偏差）可能对相关单位造成影响的偏差（如：产生的不合格稳定性数据批次；运输方式）一般偏差 B认为可能对
4、质量造成影响的偏差偏离操作规程的偏差 (包含定期监测 )偏离生产指导记录书的偏差（工艺规程的范围内）判定需要进行调查报告或整改处理报告或停止出货处理的偏差生产设备生产辅助设备及试验检验设备的故障计划性的偏差中，多批以上相关偏差跟验证、校验等的实施计划书规定的内容相异的偏差跟通常的管理状态相异的状态的偏差轻微偏差 C对产品质量不会有影响的偏差 (如：蒸汽压力不够，但并未对工艺参数造成影响)因为文件或记录性偏差（包含记录错误、记载错误）2.4 评估偏差是否需要调查2.4.1 所有偏差必须进行调查，而其整改也可以作为调查的一部分。2.5 偏差是否通知相关方严重违反 GMP 原则和有关药事法规的偏差及
5、可能对相关单位造成影响的偏差需第一时间通知相关方，可用书信、传真或 email 等的方式，详见附件。偏差处理后需将“偏差处理单”及必要的相关记录以 email 的形式汇报相关方，并提供相关方要求提供的其他相关于偏差的材料。2.6 对其他的相关项目进行评估。3、偏差的调查及处理3.1 重大偏差的调查及处理3.1.1 重大偏差（A 级）的初步调查由偏差出现的部门进行调查，并由现场 QA 确认。调查的过程因随偏差的涉及的方面而异，可按下列部分或全部项目（但不限于此）进行调查： 观察偏差的现象 查阅必要的操作记录（如：批检验记录，中间控制记录，中间体和成品的生产批记录等） ； 查阅有关设备的使用、校验
6、、保养及维修记录； 查阅供应商的信息； 检查资源的分配情况及其可靠性； 了解操作者对程序的知晓和熟练程度； 了解同样的偏差以前是否发生过； 检查有关管理规程、操作程序或空白记录描述的清晰和准确度； 其他。在满足了下列两个条件后，调查才能作结论，否则调查应持续进行： 偏差的起因以及纠正和预防措施已确定； 对成品、或原料、或过程等的影响已确定，且对成品质量会造成什么样的风险进行了评估。3.1.2 重大偏差的调查处理偏差出现部门需根据调查的情况建议整改和/或预防的详细措施，由 QA、质量保证部经理及其他相关部门领导做出相关的整改意见；由生产副总提出处理意见，并安排整改/预防实施负责人及实施日期等。若
7、是最终成品出现的重大偏差则需总经理批示。由实施负责人按照整改的计划或意见进行整改，并记录整改的过程、结果或结论。处理完成后由现场 QA 进行整改的确认。3.1.3 偏差的评价QA 主管、质量保证部经理、生产副总对偏差进行评价。若是最终成品出现的重大偏差则需要总经理对偏差进行评价。在偏差最终做评价时，质量保证部有责任确保： 所有文件均齐全； 各种偏差记录已完成，并且由 QA 签名； 纠正和预防措施以及后续行动已签署，并完成或正在进行；3.2 需要调查的一般偏差（B 级）的处理 3.2.1 由偏差发生部门按照 3.1.1 进行调查，并列出调查的过程及结果，QA 进行确认。3.2.2 由偏差发生部门
8、根据调查的情况建议整改和/或预防的措施，由 QA 确认整改的计划并提出意见，并确认整改的结果，最终对偏差作出评价。3.3 不需要调查的一般偏差（B 级）和轻微偏差（C 级）的处理（二）变更控制管理制度一、目的 销售部门负责向产品销售客户提供变更的有关信息。 药政部负责向药监部门或其他注册国药政部门及持有相关 DMF 资料的客户相关信息的提供。建立变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时运行、批准、回顾和记录。以确保：产品适用于预定的用途；质量可靠，并且符合注册标准；应满足所有的法规要求。二、范围任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更的类型包括但不仅限于如下所
9、列： 原辅料的变更 标签和包装材料的变更 处方的变更 生产工艺的变更 生产环境（或场所）的变更 质量标准的变更 检验方法的变更 有效期，复验日期，贮存条件及稳定性方案的变更 验证的计算机系统的变更 厂房、设施的变更 公用系统的变更 产品品种的增加或取消 清洁和消毒方法的变更 其他三、责任1、总体职责：变更通常由变更发起部门提出： 供应商的变更由采购部提出 生产工艺、处方的变更，清洁和消毒方法的变更由生产部提出 厂房，设施，公用系统，设备等的变更由工程设备部提出 质量部（QC）负责对质量标准、检验方法等变更的提出，以及对所有变更数据的检验分析支持。 质量部 QA 对二、范围内所有变更的审核。 质
10、量部经理负责对所有变更的批准。2、具体职责：2.1 变更申请部门： 向主管部门提出变更申请； 负责提供变更申请所需的支持性材料； 变更批准后，实施变更前培训及执行变更； 变更实施后的跟踪； 收集相关的数据并送质量部归档。2.2 变更所属系统主管部门： 组织相关部门人员进行变更前的对比试验及评估； 填写评价报告； 负责变更项目的审批； 变更批准后，监督执行部门进行变更的实施； 组织进行变更实施后的再评价。2.3 质量部（QA）： 审核评定变更申请的类型（微小变更、一般变更、重大变更） ； 参与变更的评估； 审核变更项目； 监督变更的实施过程及确认变更后的跟踪； 变更相关资料的归档保存； 批准变更
11、。2.4 主管质量、生产技术、设备等的部门经理： 参与变更评估； 进行所管理系统的变更的审批； 总经理最终批准重大变更实施。3、对于所有需要在药品监督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到批准前，该变更不能正式实施。4、变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。四、内容1、变更控制的定义：变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。2、变更的分类2.1、重大变更（A 级）：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并
12、需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确定变更的合理性。一般包括下列内容： 生产工艺发生重大变更； 生产 使用的起始物料和关键原料的改变；包括关键供应商的变更及规格的变更； 溶媒的改变； 批量超过原来十倍以上的变更； 关键 生产设施和设备、仪器的改型、增加或转移； 直接接触药品的包装材料的变更； 处方、药品有效期变更； 生产 关键工艺条件超出容忍度之外的变更（经过试验证明或中小试生产工艺验证） ； 关键原辅料、中间体、成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改； 产品质量标准的变更； 可能对产品杂质产生影响的变更 生产场地的变更（生产工艺不发生变化） ； 新增药品规
13、格变更； 生产工艺中一般变更引起的杂质档案或产品理化性质方面的变更； 其他对中间体或成品质量有较大影响的变更。2.2、一般变更（B 级）：指对产品的质量、性能、生产技术水平可能产生一般影响的变更。一般变更主要包括但不限于下述内容： 关键工序进行的同类型或相似的设备的变更； 生产非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、加料顺序的改变、关键工艺参数容忍度之内的改变等； 工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准确度更高的中间体检验方法； 辅助包装材料的变更； 印刷性包装材料的变更； 生产辅助设备（动力中心、计量器械）的变更； 生产及质量管理用的计算机软件的变更； 产品的仓储条件及运送方法等的变更；
14、生产 非关键原料供应商的改变（对杂质不产生影响） ； 原材料、中间体、成品以及过程分析的分析装置的变更； 生产批量是原来十倍以下的增加或减少（仅限于减小或扩大生产的变更，如使用不同大小的设备） ； 物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验项目的检验方法的变更或替代； 其他对产品生产技术水平产生影响的变更。2.3、微小变更（C 级）：是指规定变更范围对质量没有影响的变更，用验证结果支持过程或确认的变更，没有影响或影响甚微，但对质量与变更前有等效性的变更。微小变更主要包括但不限于下述内容： 生产工艺过程中检测项目的增加； 由于药品各药典或国家标准升级改版而进行的更改； 修改非关键原料的分析方法；
15、 公司机构和人员的变化； 缩小参数限度；实验过程微小变更； 设备备件的更换； 质量保证体系等同或升级的变更； 其他不涉及产品质量的生产过程中的参数或质量标准的轻微调整。 撤销供应商2.4、涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督管理部门批准的变更。2.5、不涉及注册的内部变更：注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督管理部门批准的变更。2.6、永久变更：批准后将长期执行的变更。2.7、临时变更：因某种原因而做出的临时性改变，但随后将恢复到现有状态。3、变更处理程序任何变更都应经过如下程序： 变更申请 变更评估 变更批准 跟踪变更的执行 变更效果评估 关闭
16、变更3.1、变更的申请部门申请变更需填写变更申请/评估表（见附件） ，变更申请包括但不限于以下内容： 变更描述 变更理由 受影响的文件和产品 受影响的生产商、API 的接收厂和客户等 支持变更的追加文件 行动计划 变更申请人和批准人的签名变更申请应先提交至质量部 QA 处进行编号、登记和审核， QA 人员应负责审核变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐全，内容准确，所附资料完成，符合文件要求。合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。3.2、变更评估由 QA 与相关部门进行评估，评估变更带来的影响并确定采取的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。这些开发性的工作包括但
17、不限于以下内容： 稳定性研究 生物等效性研究 验证和（或）确认研究 小规模和（或）试验批生产并制定出预期可接受的评估标准，可接受的标准应根据产品质量标准、结合相关的验证、稳定性等制定，并应在研究方案中描述并经过质量和相关部门的批准。应使用质量风险管理系统来评估变更，评估的形式和程度应与风险水平相适应。评估的结果由相关部门和质量负责人批准。3.3、变更批准批准变更至少需要提供如下信息： 开发性工作所产生的所有支持数据 需要的其他文件和信息 变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成培训） 行动计划和责任分工变更必须得到相关部门和质量部门的批准。变更如果影响到生产厂、承包商、API 的接收厂
18、和客户等，则应通知外部并获得其认可。3.4、变更执行只有得到书面批准后，方可执行变更。应建立起追踪体系以保证变更按计划实施。3.5、变更效果的评估变更执行后应进行效果的评估，以确认变更是否已达到预期的目的。3.6、变更关闭当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已经完成，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。3.7、经评估不需要立即通知相关方即可实施的变更，以年报的方式（次年的一季度）将上一年度相关的变更统计通知相关方；有关 MF 中涉及的重大变更及其他需通知相关方或咨询相关方意见后才可实施的变更，则咨询或通知后实施；（见附件） 。3.8、涉及注册的变更除需经过内部审批外
19、，还需通过相关的药监部门的批准。3.9、对于合同加工单位，如为委托方，需提供相关文件给被委托方（如生产工艺、检验方法等）若相关文件有所变更，则通知被委托方；如为被委托方，相关产品质量的变更（如：供应商变更等）需通知委托方。其中涉及注册变更的，需要通过委托方获得药监部门的批准后，受托方才能实施。(三) 质量风险管理制度一、目的为了公司在质量风险管理体系下按规范程序进行风险识别、评价、控制、沟通和审核。二、范围质量风险管理活动的范围覆盖整个产品生命周期，运用于药物质量的所有方面，包括开发、生产、发放等过程。三、责任参与药品生产质量各方面的所有机构与部门四、内容1、公司质量风险管理方针是：“我们所做
20、的一切都是为了客户的满意和幸福” 。2、定义：风险：是伤害发生的可能性和严重性的组合。伤害：对身体的伤害，包括那些由产品的质量或有效性的缺乏。危害：伤害的可能来源。质量：产品，系统和工艺的内在属性符合要求的程序。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务 的风险分析、评价和控制。风险评估：使用定量或定性测量工具将估计的风险与给定的风险标准进行比较以确定风险的严重性。风险确认：系统地使用信息以确定伤害（危害）的可能来源，是关于风险问题或问题描述。风险判定：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。风险降低：为
21、了降低伤害出现的可能性和严重性而所采取的措施。风险接受：接受风险的决定。涉众：能影响风险和能被风险影响，或自己意识到被风险影响的个人，团体或组织。决策者也可能是涉众。风险交流：在决策者和其他涉众之间进行的风险和风险管理方面信息的交流和共享。它贯穿于整个风险管理程序的整个过程。风险回顾：风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾。失败模式：以失败的结果来判断可能导致失败的原因，用这种模式来确定整个过程存在的风险，并将风险降低到可接受的范围内。失败模式和影响分析（FMEA）：提供了工艺潜在失败模式的评估及产物和/或产品性能的可能影响。一旦建立了失败模式，可使用风险降低去消除，降低或控制潜在的失
22、败。它依靠于产品和工艺理解。失败模式和影响分析（FMEA）有系统地将复杂工艺的分析分解成易处理的步骤。它概述重要失败模式，导致失败因素和这些失败可能影响的强有力工具。3、质量风险管理的程序4、风险识别4.1 确定事件并启动质量风险管理。以下情况可能会引入新的风险，并启动风险管理程序在对新产品、设施、设备的引入过程中；内外部环境变化时；变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；法律法规政策方针的更新与变化等情况下。4.2 启动和规划一个质量风险管理可能包括以下步骤：确定风险评估的问题，包括风险潜在性的有关假设收集和组织信息，评估相关的潜在危害源明确决策时如何使用信息、评估和
23、结论明确评估项目小组成员以及必要的资源制定风险管理进程的日程和预期结果评估项目小组人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员；应包含：生产、工程、QC、QA 或其他需要的人员。5、风险评估方法5.1 风险评估的内容（1） 什么将会出现问题？（2） 将会出现问题的可能性是什么？（3） 后果（严重性）将是什么？5.2 风险评估的方法（1）流程图、对账单、流程绘制、因果图等（2）结合了观察，趋势和其它信息得来：投诉，质量缺陷，偏差和资源分配的处理。风险评估的过程包括：风险确认、风险分析、风险判定5.3 风险确认可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。5.4 风险分析是对已确认危害的相关风
24、险的估计，探索风险确认中所确认之问题可能出现的可能性和能检测到它们的能力，进行以下工作步骤：（1） 进行危害分析，并确定质量风险管理程序中每个步骤的预防措施；（2） 确定关键控制点；（3） 确定关键限度；（4） 监控关键控制点；（5） 当监测表明关键点失控时，建立所要采用的整改措施；5.5 风险判定包括评估先前确认风险的后果，其建立在严重程度、可能性及可检测性上。5.5.1 严重程度 (S)：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为四个等级：严重程度(S) 描述关键(4) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响 GMP
25、原则，危害产品生产活动高(3) 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差中(2) 尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响低(1) 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响5.5.2 可能性程度(P)：测定风险产生的可能性。工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以
26、下等级：可能性(P) 描述极高(4) 极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高(3) 偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中(2) 很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低(1) 发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败5.5.3 可检测性(D) ：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性(D) 描述极低(4) 不存在能够检测到错误的机制低(3) 通过周期性手动控制可检测到错误中(2) 通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高(1) 自动控制装置到位，检测错误(例：警报) 或错误明显(例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺)RPN（风险优先
27、系数）计算：将各不同因素相乘；严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数( RPN = S*P*D )1）RPN 16 或严重程度 = 4高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。严重程度为 4 时，导致的高风险水平，必须将其降低至 RPN 最大等于 82）16 RPN 8中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。3）RPN 7低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控
28、制措施。5.6 风险控制5.6.1 包括为了降低和/或接受风险所做的决定。风险控制的目的在于将风险降低到一个可接受水平。决策者可能会应用不同的程序以理解风险控制的最佳水平，包括利益成本分析。5.6.2 风险控制重点在如下几个问题：（1） 风险是否在可接受水平之上？（2） 可以采取什么措施来降低，控制或消除风险？（3） 在利益，风险和资源之间的合适平衡是什么？（4） 在控制已确认风险时是否会导致新风险的出现？5.6.3 风险降低的重点在于当质量风险超过了其可接受水平时，所采用的质量风险降低和避免程序。风险降低可包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施。提高危害和质量风险的发现能力的程序也被用作
29、风险控制策略的一部分。在实施风险降低措施过程中，新的风险可能也会被引入到系统中，或者提高了其它已有风险的显著性。因此，合适的做法应当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更。5.6.4 风险接受是接受风险的决定。风险接受可以是接受残余风险的正式决议，也可以是一个被动决议，其中并没有指定残余风险。对于某些类型的危险，即使最好的质量风险管理也不能完全降低风险。在这些情况下，可以认为已经应用了最佳质量风险管理策略且质量风险也降低到了一个可接受水平。5.7 风险交流是在决策者及其它有关方进行风险及其管理方面信息的交换和共享。各方可以在风险管理程序的任何阶段进行交流。沟通方法非正式正式的，应当要对
30、质量风险管理程序的所得结果进行文件化5.8 风险审查应对风险管理程序的输出结果进行审查，以考虑新的知识和经验，适当改进相关措施和参数，无论这些事件是已计划好的（如，产品评审的结果，检查，审计，变更控制）或未计划好的（如，失败研究所得的根本原因，召回）。6、风险的分类管理6.1 体系和人员管理：公司有相应的文件体系，各类文件均有初期培训、继续培训和效果评估，判断员工的培训，经验，资格和体能是否能可靠地完成其操作，是否不会对产品的质量产生负面影响，详细内容参见培训管理制度。6.2 物料管理：从物料供应商选择开始考虑对产品质量带来的风险进行相关管理控制，详细内容参见供应商甄选、审计及变更管理制度、工
31、艺用水日常监测管理制度。（四）纠正和预防措施制度一、目的建立纠正和预防措施的管理程序，保证产品质量的持续改进。二、范围适用于天吉公司药品的整个生命周期，包括药品研发、技术转移、工业生产、产品终止四个阶段。三、责任本公司各部、室、车间负责人。四、内容4.1 概念纠正措施：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。预防措施：为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。纠正措施与预防措施的本质区别：纠正是用来防止事情的再发生而预防用来防止事情的发生。CAPA 主要包括对具体问题的补救性整改措施：通过对问题根本原因的分析，用于解决偏差发生的深层次的原因，并将才有措施
32、预防类似问题发生，对预防措施进行跟踪，评估实施效果。药品质量体系 (PQS) : 为了指导和控制制药企业的质量而建立的管理体系。根本原因：通过各种方法和工具（例如，原因和影响因素鱼骨图，分析错误原因，失败模式影响分析，模拟问题分析） ，对问题深入分析而确定问题发生的内在根本因素。4.2 职责4.2.1 企业所有员工企业所有员工正确理解纠正和预防措施（CAPA）规程的的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。4.2.2 CAPA 措施负责人CAPA 措施负责人应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质
33、量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，应在原计划完成之日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。4.2.3 质量部质量部负责建立和维护纠正和预防措施 (CAPA) 系统。批准 CAPA 的执行。确保CAPA 的合理性、有效性和充分性。批准 CAPA 的变更、包括完成期限的延长。跟踪CAPA 实施进展情况。4.2.4 质量受权人批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。4.3 程序4.3.1 识别4.3.1.1 对来自与投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量检测趋势等的数据信息进行分析，确定
34、已存在和潜在的质量问题。必要时，运用适当的统计学方法。4.3.1.2 详细、清楚地对问题进行描述，应包括谁（职位、姓名）在何时（时间、日期、阶段、班次等）何地（场所、厂房设施、特殊的操作环境）发生什么事情（如客户投诉、外部检查等）采取的什么措施，目前什么状态（产品、物料、仪器等）等详细内容。4.3.1.3 上诉资料信息一般应有记录。如：顾客投诉、内部质量审计、趋势分析数据、风险分析信息，这对于有效评估、调查和制定适当的纠正和预防措施，进而从根本上解决问题很有价值。4.3.2 评估4.3.2.1 通过评估，确定问题的严重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根据风险评估等级确定措施级别。评估主要
35、方面包括：(1) 问题所造成的潜在影响评估：确认并记录影响到的所有方面，包括成本、安全、可靠性和客户满意度等。(2) 对企业和顾客影响的风险评估：基于影响程度的评估，确认问题的严重程度。(3)立即采取的措施：通过潜在影响和风险评估，在纠正预防措施制定前，有必要采取的立即纠正措施。4.3.2.2 在生产质量活动过程中，能够采取立即纠正措施解决发生的问题，无须建立纠正和预防措施计划。立即采取的纠正措施可以不归入纠正预防措施体系进行管理。在文件中记录相关的决定和适当的跟踪确认后，CAPA 即可关闭。4.3.3 调查4.3.3.1 成立调查小组、制定完整的根本原因分析调查程序。4.3.3.2 确定调查
36、的目的、调查的方法、人员职责和所需的资源。4.3.3.3 调查问题产生的原因，收集涉及问题相关所有方面的数据，如：设备、人员、工艺、设计、培训、软件、财务等。4.3.3.4 收集数据（距离）：（1）其他相似或相同的问题。（2）物证。如：与问题相关的样品、图片或其他的实物。（3）管理程序，尤其是与调查问题有关的程序。（4）用于培训的文件、参与培训的人员。（5）相关批记录。（6）供应商或企业内部的检验报告书。（7）与产品、原材料质量有关的资料，包括任何偏差、实验室调查和特殊的调查等。（8）试验。（9）与供应商有关的生产过程调查。（10）供应商审计资料。（11）相关生产区域、设备、系统等历史资料。（
37、12）相关的 IQ OQ PQ 验证文件。（13）与调查相关的变更控制。（14）有关产品开发、技术转让文件。（15）顾客投诉记录。（16）相关药品监督部门检查报告。（17）取样记录，原始检验数据、仪器或房间的使用记录。（18）设备校验历史记录，设备运行参数记录。（19）产品年度回顾资料。（20）产品稳定性试验数据。4.3.4 原因分析对收集的数据资料进行分析，找出最有可能的原因。4.3.4.1 信息资料分析。通过分析信息资料，确定是否已详细说明所报告问题的影响因数和范围；问题是否与类似的问题有关联或正成为某趋势中的一部分；是否需要额外的信息资料。可能的根本原因；可能的纠正/预防性措施。4.3.
38、4.2 在以上信息的基础上，进行初步根本原因分析，评估相应的事实，在人、机、料、法、环等方面的变化，分析人、机、料、法、环变化之间的关联性。4.3.4.3 如果经过分析没有能确定明确的根本原因或所有可能的原因都已近被排除，那么就需要进行进一步的分析和评估。4.3.4.4 分析过程中应确保资料信息完全支持所得出的结论，并对分析过程中的所有活动和结论予以记录。4.3.4.5 根本原因判断：（1）通过分析小组的分析来确定根本原因。（2）将调查人员分成小组，利用头脑风暴和因果图标等工具。（3）确定可能的原因：从列出的有关事实、关联中排除与资料信息不符的原因，确定所有可能的根本原因。（4）挑选根本原因：
39、根据人、机、料、法、环等相关变化、相应的资料数据，在所有可能的根本的原因中，挑选与资料最符合的根本原因。（5）核实根本原因：核实最有可能的根本原因和支持结论的资料。剔除所有与资料信息不符的可能原因。（6）即使没有确定的根本原因，也应记录原因分析过程中所有活动和得出的结论。（7）所有用于根本原因分析的支持文件必须作为问题定性和根本原因分析依据或调查报告文件所附的一部分。4.3.5 制订计划4.3.5.1 针对根本原因制订全面的、适当的纠正和预防性措施。 4.3.5.2 是否建立 CAPA 整改小组及整改小组的组成规模取决于 CAPA 目标达成的风险级别和困难程度。4.3.5.3 一般情况下，对风
40、险级别较低的 CAPA，由质量部确定的 CAPA 跟踪协调人负责确定 CAPA 整改负责人。4.3.5.4 对于来自于如召回或药品监督部门检查发现等风险级别较高的 CAPA，应由质量受权人和企业管理层共同确认 CAPA 整改小组的机构。4.3.5.5 整改小组成员可以仅负责 CAPA 其中一项行动，也可以贯穿于整个行动。每一CAPA 应指定措施负责人。4.3.5.6 确定措施方案（1）建立所有可能的解决方案：可以消除根本原因的长期解决方案，对不能消除根本原因的，列出可以降低风险的解决方案。（2）针对确认的根本原因，审核每一纠正和预防措施的恰当性。（3）制定的计划包含人员职责、措施行动、计划完成
41、时间。（4）按风险级别和审批规定，纠正和预防措施计划应获得质量管理部负责人或质量授权人批准。（5）在正式执行方案计划前应与相关人员做好沟通工作。（6）制定纠正和预防措施分别体现在各项具体活动中。a. 变更控制：当变更成为纠正和预防措施的一部分时，执行企业变更控制程序。 b. 校验和预防性维护：再次审阅和回顾校验及预防性维护程序与记录也可能是纠正预防措施之一。c. 稳定性考察：为监控问题批次的产品质量，将所进行稳定性试验作为整改措施。d. 培训：依据对根本原因的分析，审阅和回顾问题相关领域的培训效果和培训课程完成情况。e. 供应商质量改进报告：如果根本原因是由物料引起的，重新回顾供应商审计策略并
42、跟踪他们的改进行为。4.3.6 执行4.3.6.1 根据批准的计划，CAPA 整改小组和相关部门负责人共同确定行动计划的具体执行。4.3.6.2 CAPA 计划的变更、延迟应上报质量部，并得到质量部的批准。（1）CAPA 有任何改变，如截止日期变化、行动责任人变化、整改措施变化，CAPA责任人都需以书面形式向质量部提出整改措施变更申请，获得质量部批准。对于来自于诸如药品监管部门检查出的问题的整改措施，还需进一步得到质量受权人、企业管理层的批准。（2）申请报告中需详细描述 CAPA 到目前进展情况、对现有系统或程序的影响，在截止日期内未完成的原因，以及 CAPA 新预期完成日期。（3）按风险级别
43、和审批规定，质量管理部负责人或质量受权人评估、批准该类申请。（4）批准后，CAPA 跟踪协调人在跟踪系统在中输入变更内容包括修改后的完成日期。4.3.6.3 CAPA 支持文件和证据材料的收集：CAPA 跟踪协调人收集所有 CAPA 计划中相关的文件。支持文件和证据材料可以是相关文件的签字页复印件（如 SOP，培训记录）或其相关可追溯性的企业内部文件编号。4.3.7 CAPA 的跟踪4.3.7.1 CAPA 计划的跟踪CAPA 跟踪协调人在跟踪系统中设定 CAPA 系统唯一性跟踪号，纠正与预防措施编号为“CAPA 年号 序号” ，如 2013 年发生的第十个预防与纠正措施的编号为 CAPA20
44、13010。将 CAPA 信息录入跟踪系统并与相关行动负责人定期沟通行动进展情况，记录跟踪信息包括：（1） CAPA 跟踪号。（2） CAPA 来源的文件（如来自生产偏差、客户投诉等） 。（3） 问题简要描述。（4） CAPA 行动描述概要。（5） CAPA 负责人。（6） 受影响的区域。（7） 计划完成日期。（8） 实际完成日期。4.3.7.2 跟踪结果应形成文件，定期报告管理层。必要时，上报药品监管部门。报告包括，但不限于一下内容：（1） CAPA 来源类型和数量。（2） 行动负责人、部门。（3） 计划完成日期。（4） CAPA 目前状态（例如进行中、完成、过期） 。（5） 过期完成的原因
45、解释。4.3.7.3 建立 CAPA 监控系统确认 CAPA 的有效性。应建立短期和长期的监控系统监控CAPA 的有效性。监控系统应有衡量行动执行有效性的指标。4.3.8 CAPA 的关闭4.3.8.1 CAPA 的完成不仅包括确认批准的整改措施已近全部完成，还包括评估和确认纠正及预防措施的合理性、有效性和充分性。4.3.8.2 确认整改措施计划全部完成：（1）所有的措施计划已近完成。（2）所有的变更完成，过程中所有发生的变更予以记录。（3）所有相关的员工在变更实施后经过了培训，且能掌握相关内容。4.3.9 纠正和预防措施程序图是是 否否是1.问题的识别2.评估3.问题调查4.分析，确认根本原因5.制定 CAPA 计划6.执行 CAPA 计划7.CAPA 跟踪8.CAPA 关闭类似问题是否曾今发生联系以前调查的相关信息制定措施行动，确定责任人员、完成日期计划批准措施完成措施有效
