1、,第七节 含生物碱的中药实例 黄连、粉防己；麻黄（略讲）； 洋金花-自学 一.黄连 （一）化学成分：小檗碱及其他 原料：小檗碱分布很广 苄基异喹啉衍生物、原小檗碱型 (季胺型),（二）理化性质 1.性状 黄色针状结晶 2.碱性 季胺型,强碱性,Pka=11.5 溶解性 游离态：缓溶于水，易溶热水、热乙醇，冷乙醇溶解度不大，难溶苯、氯仿、丙酮等 盐 盐酸小檗碱难溶冷水、乙醇，易溶沸水 硫酸（磷酸）小檗碱易溶于水（表）,小檗碱的三种互变体,小檗碱的鉴别反应 (1)小檗红碱反应,(2)小檗碱的丙酮加成反应 丙酮 OH- 黄色,(3)小檗碱的漂白粉显色反应漂白粉 H+ 樱红色 （4）变色酸反应亚甲二氧
2、基的反应试剂：变色酸和浓硫酸红色,（三）小檗碱的提取分离 1.黄连中小檗碱和甲基黄连碱的提分流程-利用盐溶解度差异 P349 2.三颗针中小檗碱和小檗胺的提分 小檗胺:酚性叔胺碱.中强碱难溶于水, 溶于酸、碱水；可溶乙醇、氯仿等其盐:溶于水,难溶有机溶剂工艺流程利用盐溶解度差异P350,二.粉防己（根） （一）化学成分生物碱含量及药效主要成分(P146): 粉防己甲素、乙素(隐性酚羟基)： 双苄基异喹啉类，叔胺碱 轮环藤酚碱：小檗碱型季胺碱,汉防己甲素 R=CH3 汉防己乙素 R=OH,轮环藤酚碱,（二）性质： 冷苯 溶-甲素不溶-乙素（隐性酚OH）（三）提取分离 提分流程-典型 P358,三
3、.麻黄 （一）主要成分麻黄碱和伪麻黄碱 仲胺碱，两者互为异构体P343I-麻黄碱(1R,2S)d-伪麻黄碱(1S,2R),（二）理化性质 、性状：具挥发性的无色结晶 、碱性：有机胺，碱性较强伪麻黄碱麻黄碱,3、溶解性 水中：麻黄碱伪麻黄碱 有机溶剂：两者均溶醇类及氯仿、乙醚、苯等。 草酸盐：草酸伪麻黄碱草酸麻黄碱,（三）鉴别反应(仲胺-R2NH,) 1、二硫化碳-硫酸铜反应,2、铜络盐反应CuSO4+NaOH 兰紫色 +乙醚 乙醚层 紫红色水层 蓝色,（四）麻黄碱和伪麻黄碱提取分离 1、溶剂法：草酸中溶解度不同 (P345) 2、水蒸气蒸馏法：挥发性(M小) 3、强酸性阳离子交换树脂法-麻黄碱
4、 碱性 伪麻黄碱酸水或碱醇洗脱麻黄碱（弱）先下,四.洋金花 化学成分及结构 碱性: 莨菪碱山莨菪东莨菪碱樟柳碱 溶解性（亲水性） 东莨菪碱樟柳碱山莨菪莨菪碱 水解性,检识(显色反应): 1、莨菪碱与东莨菪碱的区别（P352) （在氯化汞/乙醇中) 莨菪碱黄色转红（氧化汞） 东莨菪碱白色沉淀（分子复盐） 2、Vitali反应： 具莨菪酸部分者深紫色转暗红色 色消（P353),3、过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应 莨菪酸具邻二酚羟基氧化为甲醛 缩合物为黄色（P353） 提取分离（自看）,第六节 生物碱的结构测定 化学法；UV、IR、NMR、MS、 CD、X- 单晶衍射。万种结构确定了。 一.化学法： 复
5、杂物 降解 碎片（推结构）脱H 芳香族（推结构）,缺点：用量大、产物多、费时费事、准确性低 常用化学方法 （一）N-C键裂解反应 1.霍夫曼降解彻底甲基化反应定义:当季胺碱在碱性溶液中 加热,则产生裂解,脱水生成烯键和叔胺,这就是.,了解N在分子中结合状态,机理,必要条件 N上 -H -H 可消除 反应过程RNH2、R2NH、R3N CH3I + Ag2O彻底甲基化 RN+ Hoffmann降解 (每次断裂一个N-C键) 三甲胺 + 烯,（）直链，一次降解三甲胺一烯,（）二价在环上，二次降解二烯,（）三价在环上，三次降解三烯, -H消除的难易：1）-C烷基取代情况烷基越多，越易。芳环及其它吸电
6、子基，易。 2）-H与季N的相对构型：反式顺式,副反应双键转位，季铵碱脱甲基如四氢喹啉降解中亲核取代占优势，不仅N-C不断裂，产物是N-甲基四氢喹啉和甲醇,多种产物(最终三甲胺和1个单烯)如四氢狮足草定碱（投影） 杂环化合物如N=C为双键，不产生霍夫曼降解，如吡啶、 喹啉、 异喹啉等，（均无-H）, 2.埃姆特（Emde）降解改进了霍夫曼降解 试剂：Na/Hg 或 Ni/Al（反应快、产率高） 结果：N-C裂解 产物：三甲胺 + 脱胺化合物 （也先得季胺碱）用于不能进行霍夫曼降解的化合物, 3.布朗（Braun）反应 机理：亲核取代直接使N-C断裂生成二取代氨基氰化物溴代烷水解 （羧基脱羧）仲
7、胺 试剂：溴化氢 不要求有-H 裂解方式不只一种，有规律 溶剂不同有影响,（二）脱氢反应催化剂：Pd钯、(Pt)， Se（S）产物：简单芳环化合物 如茄啶（投影）早期曾在决定骨架上起作用,（三）氧化反应 裂解成小分子：推知环状结构和取代基种类、位置 规律不十分明显。氧化剂：常用高锰酸钾。如罂粟碱温和：H2O2、O3、中等：KMnO4/OH- 、CrO3/HAC较强：K2Cr2O7/H2SO4 、MnO2/H2SO4强度不同，产物不同。,（四）还原反应 一般作用于某些功能团 剧烈的还原剂，可发生降解1）还原剂：锂铝氢钠硼氢或钾硼氢增强能力：,如清风藤碱（投影）用NaBH4/ MeOH代 LiAL
8、H4/醚，B 溶解度大，作用缓和、收率高。 （2）接触氢化催化剂： Pd、Pt机理：双键还原为单键HCl溶剂-加强反应活性， 如狮足草啶碱（投影）,（3）金属还原试剂金属Li、Na、Zn 溶剂：液氨、烷基胺、醇、盐酸、 甲酸机制：如 巴马丁 还原 四氢巴马丁（延胡索乙素）（投影）, Na/液氨 还原作用 （五）沟通反应（不需降解）某些功能基消除、取代或转换反应：还原、氢化、氧化取代基：OH、OCH3、CH2 1） OHOCH3 甲基化试剂：重氮甲烷、硫酸二甲酯/碳酸钾、碘甲烷/氧化银等, OH 的消除： 苯基四氮茂基醚的氢解法 如a-那可托灵 -北美黄连碱 2） OCH3 OH：48%溴化氢、
9、无水氯化铝 如6-去甲基海罂粟碱 （投影） 3）CH2 邻二酚OH化合物试剂：三氯化硼/三氯甲烷,如-北美黄连碱 6、7=OH北美黄连碱 81%以三溴化硼代三氯化硼 四酚OH物 （投影）,二 . 波谱法 （一）UV多具有共轭系统，有UV吸收 一般只能作为辅助手段 1.共轭系统为母核的整体结构部分：吡啶类、喹啉类、简单吲哚类.,吡啶 喹啉 吲哚特点：反映基本骨架和类型，但不易区分同类生物碱的结构,2共轭系统为母体的主体结构部分：如莨菪烷、苄基异喹啉、四氢原小檗碱类结构、 特点：不同类型或种类有相同或相似UV谱。不能推断骨架和母体类型只辅助推断. 3.共轭系统为母体的非主体部分如吡啶里西啶、喹诺里
10、西啶、萜类、甾体,特点： 不能推断骨架和母核类型，辅助推断作用也小.,（二）IR 主要识别功能团或用于与已知物对照鉴定。有时甚至对骨架的立体构型，某些功能团的位置及构型确定有一定帮助 可区分骨架立体构型典型例子：具有喹诺里西啶环的生物碱两个六元环有反、顺式，IR有明显区别 如,反式在2700-2800cm-1范围有两个以上 峰;Bohlmann吸收带 必要条件：N原子的邻位至少有一个竖键C-H与N的孤电子对成反式。而顺式只有一个C-H键与之成反式，故无此带,无N的孤电子对，无此带。 如反式喹诺里西啶成盐、季铵碱、N- 氧化物及内酰胺。,(三) 1H-NMR具极其重要的价值指示功能团的种类和周围
11、的结构状态 了解含H功能团的种类 -CH3、-CH2、-CH、=NH、 NCH3、 N-C2H5、-OH、-OCH3、=、 等 及 取代基情况和分子立体结构等,受原子影响的化学位移及应用： 1.不同类型原子的值范围脂肪胺、芳香胺、酰胺（P338） 2.不同类型原子上甲基的值范围（P339表10-1） 3.构象和取代基构型的确定 如苄基四氢异喹啉类B的苄基构象 -N，O，O-三甲基乌药碱及衍生物,a 式苄基位于四氢异喹啉环下方 b 式苄基远离环 4.超导核磁共振技术的应用 （1）2D 1H-1HCOSY谱 （2）NOE差谱（NOEDS）,（四）13C-NMR谱也是最重要的手段 某些与生物碱以有关
12、的特殊规律 1.N原子电负性对邻近C原子化学位移的影响 -C-C -C,2.N原子对甲基C原子化学位移的影响 如,3.异构体的研究 如,4.超导核磁共振技术的应用,（五）MS 确定M、分子式及碎片裂解规律的应用 1.-裂解：裂解发生在-键上 特征 基峰或强峰为含N的基团或部分 先断开连接大基团处的键如辛可宁的裂解,2.RDA裂解 结构中存在相当于环己烯部分产生一对互补离子由m/z值推知A环和D环上的取代基种类和数目由a、b、c、d 峰强度不同,进一步诊断D环取代情况. 如：延胡索乙素的裂解,3.其它裂解 （1）难于裂解或由取代基及侧链裂解产生的离子 （2）由苄基产生的离子,（六）生物碱结构测定实例 海南青牛胆碱的结构研究,
