1、,卡培他滨在消化道肿瘤中的应用,江苏恒瑞医药股份有限公司 江毅强,内容提要,卡培他滨作用机制 卡培他滨用于治疗胃癌 卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨 作用机制,卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。,卡培他滨,肠道,卡培他滨,CE,5-DFCR,CyD,5-DFUR,肝脏,5-DFCR,5-DFUR,CyD,胸腺磷酸化酶（TP）,5-FU,肿瘤组织,5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞苷 5-DFUR=5-脱氧-5-氟脲苷 CyD=胞苷脱氨酶 CE=羧酸酯酶,胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低 肿瘤细胞内浓度高,“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度 靶向性
2、释放5-FU 高效低毒,TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布,Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,艾滨生物等效性试验,艾滨生物等效性试验,研究方法：,艾滨片生物等效性,艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异 Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。,内容提要,卡培他滨作用机制 卡培他滨用于治疗胃癌 卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨用于治疗胃癌,CLASSIC研究 一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案 META分析 卡培他滨疗效优于5-FU的结果,可切除的胃癌,II, IIIa
3、 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗 1035例 接受D2根治术,CAPEOX 卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期,术后观察,CLASSIC 研究,随机化,主要终点：3年DFS 次要终点：OS及安全性,研究设计：,主要终点: 3年DFS 次要终点：OS及安全性,Bang, et al. Lancet 2012,研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究 首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究,CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS,观察组 (n=515) 60%,D
4、FS,CAPEOX (n=520) 74%,HR=0.56 (0.440.72) p0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,观察组 (n=515) 78%,3年OS,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,OS,采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%,分类,亚组,风险比 (95%置信区间),1,0.6,0.4,0.2,n,预期风险比,所有,所有,II期,疾病分期,IIIA期,IIIB期,65,65,年龄 (岁),1,035,515,377,145,766,269,0.58,0.55,0.5
5、7,0.57,0.62,0.48,Bang, et al. Lancet 2012,CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益,淋巴结转移,N0 N1 N2,CLASSIC 研究：中国人群的疗效更优,中国人群的3年复发风险下降60%.,Bang, et al. Lancet 2012,3年无疾病生存率,中国亚组结果显示 CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%,CapeOx方案,O130mg/M2,D22,治疗间歇期,第一周期,第二周期,days,卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期,D15,
6、X 1000mg/m2,X1000mg/m2,D36,持续8个周期,卡培他滨用于治疗胃癌,CLASSIC研究 一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案 META分析 卡培他滨疗效优于5-FU的结果,ML17032奠定XP 在胃癌晚期一线治疗中的基石地位,随机分组,FP 5-FU 顺铂 800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3w i.v. d1 q3w,n=156,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案,KPS 70% 1875 岁 晚期胃癌,XP 卡培他滨 顺铂 1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d114 q3
7、w i.v. d1 q3w,晚期胃癌一线治疗期临床研究,Annals of Oncology 2009;20 666673,XP方案疗效非劣于FP方案,ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。,* : PP人群,Annals of Oncology 2009;20 666673,*,*,ORR=46%,ORR=32%,P=0.02,客观缓解率,两方案3/4级不良反应 发生率相当耐受性良好,Annals of Oncology 2009;20 666673,REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案,随机分组,E 表阿霉素 C 顺铂 X 卡培他滨
8、,E 表阿霉素 O 奥沙利铂 X卡培他滨,E 表阿霉素 C 顺铂 F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素 O 奥沙利铂 F 氟尿嘧啶,PS=0-2 18-83岁 晚期胃癌或胃食管结合部癌,主要研究目的: 总生存期,晚期胃癌一线治疗期临床试验,n=263,n=250,n=244,n=245,N Engl J Med 2008;358:36-46,EOX组的总生存显著高于其他组,REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐,*: ITT人群,N Engl J Med 2008;358:36-46,*,*,卡培他
9、滨为基础的联合方案耐受性良好,*,*: P0.05 *: P0.01,*,*,*,*,*,N Engl J Med 2008;358:36-46,卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物,Okines AF, et al. Ann Oncol. 2009.,接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13,各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势,一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析,卡培他滨可替换静脉输注5FU*,*: 除非明确标示外,结论,卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准 卡培他滨可代替5-
10、FU 卡培他滨治疗更安全 艾滨与希罗达具有生物等效性,内容提要,卡培他滨作用机制 卡培他滨用于治疗胃癌 卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的基础,CAPEOX/FOLFOX靶向药物 卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物 FOLFIRI靶向药物 FOLFOXIRI,初始为两组开放性研究 (n=1 000),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者 2003年6月 2004年5月,招募患者 2004年2月 2005年2月,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Ran
11、domized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006 - 12.,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展 主要研究终点：PFS 次要研究终点： OS，ORR,NO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确
12、切，不良反应更少,NO16966研究： CAPEOX方案总体疗效与 FOLFOX相当，不良反应更少。,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012
13、. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64,HR=0.95,CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV,ML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗 生活质量更好,ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验
14、研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组 CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷 治疗持续24周（CAPEOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (20
15、10) 102, 59 67,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：,治疗模式的选择,化疗方案的选择,+,生存时间与生活质量的双重获益,什么样的治疗模式能让不可切除mCRC 患者更长生存获益？,Li YH, Luo HY, Wang FH,
16、 et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,主要终点: PFS、DDC 次要终点: RR，OS，耐受性,国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培
17、他滨患者更多生存获益,CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响,XeQuali研究：经CAPEOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培他滨单药治疗，患者PFS和OS进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。,Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQ
18、uali study. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.,卡培他滨晚期肠癌一线首选药物之一,实现患者生存时间与生活质量的双重获益,治疗模式,化疗方案,CAPEOX,卡培他滨,CAPEOX方案PFS/OS与FOLFOX相当,卡培他滨单药PFS/OS与5-FU/LV相当,CAPEOX的血液毒性，神经毒性反应明显低于FOLFOX,CAPEOX方案患者生活质量优于FOLFOX,卡培他滨单药维持治疗阶段患者生活质量不受影响并且延长病人OS,卡培他滨单药不良反应显著低于5-FU/LV,PD,疗效,安全,Qol,CapeOx转X方案,O130mg/M2,D22,治疗间歇期,第一周期,第二周期,days,卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期 转卡培他滨： 1000mg/m2 bid,D15,X 1000mg/m2,X1000mg/m2,D36,持续8个周期,评估CR,PR,SD,X1000mg/m2直至PD,艾滨片-更经济的选择,艾滨费用比希罗达低70%左右，按治疗8个周期计算，可节省人民币12880元，大大降低患者经济负担。,谢谢,
