1、酮缓释片等4个品种既可采用桨法也可用篮法。 根据FDA数据库，67个缓释片品中有32个品 种采用桨法，即将近50的品种采用桨法；20个品 种采用篮法，约占总数的30；还有6个品种既可 用篮法也可用桨法，约占总数的10。 英国药典(下文简称BP)2007年版共收载 1 1个缓释制剂，其中布美他尼缓释片和氯化钾缓释 片采用桨法，其余品种未公开溶出条件及方法。 因此，通过USP、BP及FDA数据库的检索，在 口服固体缓控释制剂的溶出(释放度)方法的选择 上，可根据制剂的工艺处方及辅料特性，按照下列原 则建立非洛地平缓释片等口服固体缓释制剂的释放 度方法： (1)当制剂不存在粘壁或漂浮现象时，可自由
2、选择桨法或篮法，据了解，FDA倾向于首先使用 桨法。 (2)当制剂存在粘壁或漂浮现象时，可采用 篮法。 (3)当制剂存在粘壁或漂浮现象，但篮法测定 结果与体内不具相关性或者对处方或工艺变更不敏 感时，可采用带沉降篮的桨法。如果普通沉降篮不 能满足要求，可采用适当的其他装置替代沉降篮。 中国药品标准2011年第12卷第6期405 (4)当篮法、桨法都不能满足质量控制要求时， 可采用往复筒法、流池法、支架法等其他被公认的装 置。 32非洛地平缓释片国家药品标准中现有的释放 度测定法区分能力差，已不能有效的评价制剂品质 和工艺水平。因此，应该建立新的释放度方法，使得 非洛地平缓释片体内外具有相关性，
3、这样才能在药 品的生产过程中真正起到质控作用。 在建立口服缓控释制剂的溶出度(释放度)方 法的过程中，对于已有国家药品标准的品种，应首先 满足国家药品标准的要求。此外，还应该参考国外 药典或其他同品种的公开标准或数据库，对不同的 溶出(释放)条件和方法进行研究和比较，制定出更 加科学、合理的溶出(释放)方法和限度，保证药品 的体内等效性。 参考文献 1http：app1sfdagovcndatasearchface3basejsp 2 国家药品标准新药转正标准s第67册，5 3美国药典33版s33：3048-3051 4http：wwwaccessdatafdagovscriptscderdi
4、ssolutiortdsp SearchResultsDissolutionscfm 5 中国药典2010年版二部S2010：附录87 关于可溶颗粒剂溶化性检查结果判断标准的商榷 贺俊林(河北东风药业有限公司，邯郸057150) 中图分类号：R9212 文献标识码：A 文章编号：10093656(2011)一64052 Discussion about the Specification of Dissolve for Granules in Chinese Pharmacopoeia He Junlin(Hebei Dongfeng Pharmaceutical Co，LtdHandan 0
5、57150) 1 颗粒剂的质控要求与存在的问题 中国药典)2010年版二部规定：颗粒剂系指药 物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制 剂，供口服用；在生产期间，根据需要可加入适宜的 矫味剂、芳香剂、着色剂、分散剂和防腐剂等添加剂； 一般应密封，置干燥处贮存，防止受潮。检查包括 粒度、干燥失重、溶化性和装量差异等质 控项目。溶化性项下可溶颗粒检查法：取供试品 10 g，加热水200 mL，搅拌5 min，可溶颗粒应全部溶 化或轻微混浊，但不得有异物。 “不得有异物”概念模糊，从字面理解，应是不 得出现异物，只要有即不合格。而这比无菌原料药 和注射用无菌粉末的控制标准都严格。颗粒剂是口 服固
6、体制剂，其生产是在三十万级洁净区的环境中 作者简介：贺俊林，男，高级工程师。学科及研究方向：药品质量检验。联系电话：13831034317。 中国药品标准2011年第l2卷第6期406 进行，所用医药原料的生产环境也是三十万级。而 部分辅料的生产还未实施GMP，色素等添加剂的生 产也只是要求符合卫生标准即可。生产工艺过程一 般包括原辅料粉碎处理、制湿颗粒、烘干、整粒、混 合、包装等过程。而无菌原料药的最后工序是在万 级洁净区环境中进行，水针剂的生产中还包括溶解、 过滤、在局部百级环境中灌封，其本身生产过程就包 括有效去除异物的过程，这也是两种剂型不同的用 药途径决定的。由于生产工艺和用药途径的
7、不同， 对两种剂型的质控标准应分别制定并有所区别。 2中国药典中关于异物的判定 21 异物的概念 在2010年版药典附录可见异物检查法u 中，可 见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定 条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度 通常大于50 m。在结果判定中，明确了明显可见异 物的概念是烟雾状微粒柱，金属屑、玻璃屑、长度或最 大粒径超过2 mm的纤维和块状物；微细可见异物的 概念是点状物、2 mln以下的短纤维和块状物。 22注射用无菌粉末的可见异物结果判断 被检查的5支(瓶)供试品中，均不得检出明显 可见异物。如检出微细可见异物，每支(瓶)供试品中 检出微细可见异物的数量为：化
8、学药不得过4个；生 化药、抗生素、中药小于2 g装量的不得过8个，大于 等于2g装量的不得过1O个。如有1(瓶)支不符合 规定，另取10支(瓶)同法复试，均应符合规定。 23 无菌原料药的可见异物结果判定 5份检查的供试品中，均不得检出明显可见异 物。如检出微细可见异物，每份供试品中检出微细 可见异物的数量为化学药不得过2个，生化药、抗生 素、中药不得过5个。如有1支(瓶)不符合规定， 另取10支(瓶)同法复试，均应符合规定。 3非无菌原料药中对黑点和异物的要求 非无菌原料药的毛点(包括黑点)控制，虽然国 家没有明确的标准，但生产企业都制定了内控标准， 一般是每10 g不超过2个，并不得有毛发
9、、昆虫和 金属、玻璃等。 4可溶颗粒剂溶化性判断标准的修订 为了保证异物概念的一致性，避免在不同的附 录中同一概念有不同的含义和解释，笔者认为在可 溶颗粒剂的溶化性标准判定中，应与“可见异物检 查法”中概念一致，并根据可溶颗粒剂的特性，制定 适宜的判断原则。结合无菌原料药可见异物的标 准、非无菌原料药的黑点异物的内控标准，为了客观 Dmg Standards of China 2011Vo】12 No6 评价可溶颗粒剂的溶化性情况，使其检测结果的判 断能真实反映产品的质量，避免凭感觉判断，建议可 溶颗粒剂溶化性结果判断修订为：取供试品2份，每 份10 g，各加热水200 mL，搅拌5 min，
10、可溶颗粒应 全部溶化或轻微混浊，但不得检出明显可见异物。 如检出微细可见异物，每份供试品中检出微细可见 异物的数量不得多于10个。如2份均不符合规定， 则判为不合格；如有1份微细可见异物不符合规定， 则另取4份同法复试，均应符合规定。这样既使可 溶颗粒剂的溶化性结果判断客观，又增加了复试的 要求，使制定的标准更科学合理，同时也避免了口服 制剂标准严于无菌制剂的尴尬。 5生产企业应注意的问题 虽然颗粒剂是口服固体制剂，但生产企业应根 据工艺特点，加强生产控制，确保各项指标符合要 求。在日常生产过程中，应加强以下几个方面的监 控，控制异物的来源。 51严格控制原辅料的质量，避免原辅料中带入异 物。
11、在颗粒剂的实际生产中，尤其是可溶颗粒剂，其 主要辅料是白砂糖。根据白砂糖GB3172006国家 标准的技术要求，其中检测项目中不溶于水的杂质 (mgkg )要求精制品10，优级品20，一级和 二级分别40和60。即使采用最好的精制白砂 糖，其水中不溶解杂质也存在，这是由该产品的生产 工艺决定的。企业在选择供应商时，应优先选择大企 业质量好的产品，确保原辅料的异物标准符合要求。 52加强生产环境中空气洁净度的控制，避免因空 气质量不符合要求，而污染产品。 53加强生产过程控制，避免在干燥和颗粒包装中 因温度高导致物料碳化生成黑色粉粒。 54严格按清洁规程和周期对设备进行清洁，避免 长时间不清洁或清洁不彻底使得设备表面的脱落物 带人下批成品中。 55加强生产用工器具和容器具的清洁和检查，以 及筛网清洁和完整性的检查。避免破损脱落掉入成 品使异物不合格。 56加强人员卫生要求，正确着装，避免身体的脱 落物或工衣的纤维脱落物落人成品中。 57加强包装材料的验收，以及生产中工艺用水和 溶剂的质量控制，避免由其引入异物。 总之，企业如能加强以上几个方面的控制，就可 避免成品中异物的混入，确保符合质量标准。 参考文献 1 中国药典2010年版二部s2010：附录76-78
