1、1成人急性髓系白血病诊疗规范(2018 年版)一、概述白血病（leukemia）是起源于造血干 细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为基础的免疫学。遗传学信息主要
2、用于白血病患者的诊断分型和预后判断。根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（acute leukemia，AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。慢性白血病（chronic leukemia，CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系2白血病（acute myeloid leukemia，AML）。慢性白血病则分为慢性髓性白血
3、病，常称为慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）及少见类型的白血病。目前按照 WHO 造血系统和淋巴组织肿瘤分类，CLL 与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以 CLL 的诊疗规范归入淋巴瘤部分。临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是FAB标准，临床重要性逐渐下降，见表1。FAB标准将原始细胞30%作为急性白血病的诊断标准，按照细胞形态和细胞化学染色分为AML和ALL，AML 分为M0 M7型， ALL分为L1 、L2和L3型。由于ALL的FAB 分型在临床已经不再使用，
4、这里就不做介绍。另一诊断分型标准是较新的WHO标准，见表2和表3。WHO将原始细胞20%作为急性白血病的诊断标准。将AML和ALL的细胞形态学-免疫学-细胞 遗传学-分子生物学特征纳入，形成了MICM分型。WHO（2016）分类方案中对诊断AML时原始细胞 计数标准进行了明确，原始细胞百分比是指原始细胞占所有骨髓有核细胞的百分比。表 1：AML的FAB分型分型 中文名 骨髓特点M0 急性髓细胞白血病微分化型原始细胞30%，无噬天青颗粒及Auer 小体，MPO及苏丹黑B阳性细胞3% ，CD33及CD13阳性，淋巴抗原及血小板抗原阴性3M1 急性粒细胞白血病未分化型原粒细胞占非红系有核细胞（NEC
5、）90% ，其中MPO 阳性细胞3%M2 急性粒细胞白血病部分分化型原粒细胞占NEC30%89% ，其他粒细胞10%，单核细胞20%M3 急性早幼粒细胞白血病（APL）早幼粒细胞占NEC30%M4 急性粒细胞-单核细胞白血病原始细胞占NEC30%，各阶段粒细胞20%，各阶段单核细胞20%，M5 急性单核细胞白血病 原单、幼单细胞占NEC30%，且原单、幼单及单核细胞80%M6 急性红白血病 有核红细胞50%，原始细胞占NEC30%M7 急性巨核细胞白血病 原始巨核细胞30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性NEC：非红系细胞表 2：AML的WHO分型（2016）AML伴重现性遗传异常AML
6、 伴 t（8；21） （q22；q22.1） ；RUNX1-RUNX1T1AML 伴 inv（16） （p13.1q22） 或 t（16；16） （ p13.1；q22） ；CBFB-MYH11APL 伴 PML-RARAAML 伴 t（9；11） （p21.3；q23.3） ；MLLT3-KMT2AAML 伴 t（6；9） （p23；q34.1） ；DEK-NUP2144AML 伴 inv（3） （q21.3q26.2） 或 t（3；3） （q21.3 ；q26.2） ； GATA2， MECOMAML（原始巨核细胞）伴 t（1；22） （p13.3；q13.3） ；RBM15-MKL1暂定
7、型: AML伴BCR-ABL1AML 伴 NPM1突变AML 伴 CEBPA双等位基因突变暂定型: AML 伴RUNX1突变AML伴骨髓增生异常相关改变治疗相关髓系肿瘤AML非特定型AML微分化型AML不成熟型AML成熟型急性粒-单核细胞白血病急性原始单核细胞/单核细胞白血病纯红白血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱性粒细胞白血病急性全髓白血病伴骨髓纤维化髓系肉瘤唐氏综合征相关性骨髓增殖对于本病的治疗按照作用机制大致可以分为几类：传5统化疗，包括蒽环、抗代谢药物及烷化剂等；诱导分化治疗，以用于急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸和亚砷酸为代表；造血干细胞移植；分子靶向治疗，以用于慢性粒细胞白血病的伊马
8、替尼为代表；免疫治疗，包括用于成熟 B 淋巴细胞肿瘤治疗的 CD20 单抗的抗体免疫治疗，还有近年新兴的 CART 细胞免疫治疗。二、急性髓系白血病（一） 临床表现正常造血功能受抑制表现1.贫血 少数患者因病程短可无贫血，多数患者就诊时已有贫血。2.发热 白血病本身可以发热，但发热往往提示有继发感染。3.出血 主要为皮肤和黏膜出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严重时威胁生命。急性早幼粒细胞白血病（AML-M3 ，APL）因并发 DIC 而出现全身广泛性出血。白血病增殖浸润的表现1.肝、脾淋巴结肿大：AML 较 ALL 少见 。2.骨骼和关节：急性白血病常有胸骨下段局
9、部压痛和骨关节疼痛。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。3.粒细胞肉瘤 2%-14% AML 患者出现粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma），又称绿色瘤。常累及骨膜，以眼眶部6位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。4.口腔和皮肤：常见于急性单核细胞白血病，是由于白血病细胞浸润出现牙龈增生、肿胀，皮肤出现局限性或弥漫性紫色突起硬结或斑块。5.中枢神经系统白血病（CNSL）：AML 以 t（8；21）/AML、inv（16）/AML、M4 和 M5 多见 。临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。可能存在视乳头水肿、视网膜出血、颅神经麻痹，常侵及软脑膜，脑实质
10、损伤少见。（二）实验室检查1.血常规血常规可见贫血、血小板减少，白细胞数目可高可低。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞。2.骨髓象骨髓增生多明显活跃或极度活跃，也可以增生减低。少数甚至骨髓“ 干抽” ，主要 见于白血病细 胞显著增高，或合并骨髓纤维化的患者，需骨髓活检明确诊断。Auer 小体是急性髓系白血病的特征。3.细胞化学细胞化学染色是形态诊断的重要组成部分。可以用于鉴别 AML 和 ALL，常见反应见表 4。近年随着流式 细胞免疫表型的广泛开展，逐渐被免疫表型代替。表3 急性白血病的细胞化学染色7ALL 急性粒细胞白血病 急性单核细胞白血病髓过氧化物酶（MPO）- 分化差的原始细
11、胞-+分化好的原始细胞+-+-+糖原染色（ PAS）成块或粗颗粒状弥漫性淡红色或细颗粒状弥漫性淡红色或细颗粒状非特异性酯酶（NSE/NEC ）- -+，NAF 抑制 50% +，NAF抑制50%4.免疫学检查流式细胞仪的免疫学检查主要用于急性白血病的分型，按照 WHO 标准对 AML 和 ALL 鉴别诊 断。5.染色体核型和分子生物学检查主要用于检查白血病的遗传学异常，用于诊断分型和预后评估。表 4：AML 患者的预后危险度预后等级 细胞遗传学 分子遗传学预后良好 inv(16)(p13q22)或 t(16；16)(p13； q22)t(8;21)(q22；q22)NPM1 突变但不伴有 FL
12、T3-ITD 突变CEBPA 双突变预后中等 正常核型t(9;11) (p22;q23)其他异常inv(16)(p13；q22)或t(16；16)(p13；q22)伴有 C-kit 突变8t(8;21)(q22；q22)伴有 C-kit突变预后不良 单体核型复杂核型(3 种)，不伴有 t(8;21)(q22； q22)、 inv(16)(p13；q22)或 t(16；16)(p13 ；q22)或t(15；17)（q22 ；q12）-5、-7、5q-、-17 或 abn(17p)11q23 染色体易位,除外 t(9;11)inv(3) (q21q26.2)或t(3;3)(q21q26.2)t(6
13、;9) (p23;q34)t(9;22)(q34.1;q11.2)TP53 突变RUNX1(AML1)突变*ASXL1 突变*FLT3-ITD 突变 *注：*：这些异常如果发生于预后良好组时，不应作为不良预后标志。DNMT3a， RNA 剪接染色质修饰基因突变（SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2, EZH2, BCOR, STAG2） ，这几种基因突变在同时不伴有 t(8;21)(q22；q22)、inv(16)(p13q22)或 t(16；16)(p13；q22)或 t(15；17)（q22；q12）时，预后不良。6.血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间，尿酸排泄量
14、增加。血清乳酸脱氢酶（LDH）可增高。7.脑脊液检查9出现 CNSL 时，脑脊液 压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，糖定量减少，涂片中可找到白血病细胞。（三）鉴别诊断根据外周血或者骨髓中原始细胞20%，诊断白血病一般不难。进一步根据骨髓细胞形态学，尤其是流式免疫表型确定为急性髓系白血病。初诊患者应尽力获得全面的 MICM分型资料，以全面评价预后，利于治疗方案的制定。应注意排除下述疾病类白血病反应：类白血病反应表现为外周血白细胞增多，血涂片可见中、晚幼粒细胞；骨髓粒系左移，有时原始细胞增多。但类白血病反应多有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复。骨髓增生异常综合征：表现为血细胞减少(尤其
15、是白细胞减少) 的 AML 患者需与骨髓增生异常综合征相鉴别。主要鉴别点在于，骨髓增生异常综合征原始细胞小于 20%，一般没有脾、淋巴结肿大及其他浸润症状。再生障碍性贫血：表现为全血细胞减少，骨髓增生减低的患者需与该病鉴别。该病原始细胞少见，无肝脾肿大。其他原因引起的白细胞异常：EB 病毒感染如传染性单核细胞增多症，百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时及幼年特发性关节炎，也可表现为发热、脾淋巴结腺体肿大或全血细胞减少。但此类疾病病程短呈良性经过，骨髓象原始幼稚细胞均不增多。10巨幼细胞性贫血：巨幼细胞性贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多、幼粒细胞 PAS 反应常为阴
16、性。三、急性髓系白血病的治疗确诊后，应根据患者意愿和疾病特点，进行综合治疗。（一）支持治疗1.高白细胞血症的处理：化疗前预处理AML 应用羟基脲或阿糖胞苷降低白细胞水平。外周血白细胞数增高(尤其是10010 9/L)时 ，患者可产生白细胞淤滞，表现为呼吸困难，甚至呼吸窘迫、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。除APL 外，可采用白 细 胞分离术清除过高的白细胞，同时给予化疗药物和水化，并预防高尿酸血症及电解质紊乱，给予血制品积极纠正凝血异常。2.防治感染：白血病患者常伴有粒细胞减少，应注意口腔、鼻腔及肛周护理。化疗、放疗后，粒细胞缺乏将持续较长时间，可住层流病房。化疗后可使用粒细胞集落刺激因子（G
17、-CSF）促 进粒细胞恢复。 发热应进行细菌培养和药敏试验，并及时予经验性抗生素治疗。3.成分输血：严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞。血小板计数过低时，需输注单采血小板悬液，维持血小板计数10109/L，合并发热感染时应维持血小板 计数2010 9/L。4.防治尿酸性肾病：由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞11而发生尿酸性肾病。应适量输液饮水，碱化尿液，可给予别嘌醇抑制尿酸形成。5.出凝血障碍的纠正：患者因血小板减少或合并感染，可引起凝血功能紊乱，严重者可并发 DIC，尤其是 APL。应严密监测出凝血时间、适当补充凝血因子。（二）联合化疗1.AML
18、(非 APL)的诱导缓解治疗：目前初治成人非 APL的 AML 诱导治疗方案的组成以蒽环类药物联合阿糖胞苷为基础，常用的有去甲氧柔红霉素（IDA ）或柔红霉素（DNR）联合阿糖胞苷（Ara-C ）组成的 IA/DA（3+7）方案，具体剂量需要根据患者的病情决定。同时，随着近年新药的研发，AML 的诱导治疗也可以在 3+7 方案的基础上加用其他药物，如目前美国已经上市的米哚妥林（midostaurin）和靶向 CD33 的免疫毒素 GO 单抗。此外，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体混合物 CPX351 也可以用于AML 的诱导治疗。目前国内 2017 年 AML 治疗指南推荐年龄1010 9/L 并持
19、续增长者，应考虑停用 ATRA 或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，静脉注射，每日 2 次）直至低氧血症解除。低中危 APL 患者， ATRA 联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危 APL 或复发患者，因发生CNSL 的风险增加，对这些患者应进行至少 26 次预防性鞘内治疗。对于已诊断 CNSL 患者，按照 CNSL 常规鞘内方案执行。5.复发、难治性 AML 的治疗：复发、难治性 AML（非APL）患者仍缺乏有效的治疗方式。对于 CR1 期时间大于12 个月的患者，可以使用初次诱导方案治疗。CR1 期小于12 个月的患者，需要尝
20、试其他的治疗方案。可以尝试新的18靶向治疗药物，如表观遗传学调控药物地西他滨、国外已经上市的 IDH2 抑制剂 enasidenib，CD33 的免疫毒素 GO 单抗等。也可选择 FLAG 等化疗方案。异基因 HSCT（allo-HSCT）是唯一可能获得长期缓解的治疗措施，移植前通过挽救方案获得缓解有利于提高移植疗效。对于 allo-HSCT 后复发患者可尝试供体淋巴细胞输注（DLI） 、二次移植等。APL 复发患者一般采用亚砷酸ATRA蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL） 。达再次缓解（细胞形态学）者进行 PML-RAR 融合基因检测，融合基因阴性者可以行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6 个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
