1、地高辛治疗慢性心衰的研究进展我们的发现:洋地黄治疗窗很窄的可能原因?,北京朝阳医院 张麟2013.12.22,洋地黄类药物的发现,William Withering (1741-1799) 英国植物学家、 化学家、医生、 因发现洋地黄而闻名。,地高辛的作用机制,内源性和外源性洋地黄 抑制,Na+-K+-ATP酶,心肌细胞 血流动力学效应,迷走神经,神经激素效应电生理效应,Na+-Ca+交换细胞内钙升高,Na+-K+-ATP酶功能异常与治疗窗?,地高辛相关研究-RADIANCE试验-1,Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. N Engl J Med
2、1993; 329: 1-7., 慢性稳定心衰患者，继续服用 地高辛可以明显减少心衰恶化., 两组运动时间相差42s, p=0.033，有统计学意义.,地高辛相关研究-PROVE试验-2,Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-962.,39%, 应用地高辛可以延长心衰的稳定 期，也就是延长治疗失败的时间.,19%, 两组运动时间相差100s, p=0.003, 应用地高辛可以明显改善运动耐量.,另外,持续应用地高辛可以降低体重，减慢心率，增加LVEF.,地高辛相关研究-DIG试验-3,D
3、igitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997; 336: 525-533.,Fig 1. Mortality in the Digoxin and Placebo Groups,1997年地高辛研究组对美国和加拿大302个临床中心的6800例有心衰症状且LVEF45%的患者进行平均37个月的随访，其中实验组在应用利尿剂和ACEI类药物基础上加用地高辛，平均0.25mg/d，结果显示地高辛不能减少心衰患者的死亡率.,但可以降低全因以及由于心衰恶化所致的住院风险。两组之间比较P0.001。至此，奠定了地高辛在心衰治疗中的地位。,地高辛相关研究-D
4、IG试验-4,地高辛降低因舒张性心衰恶化的住院率,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997; 336: 525-533.,地高辛相关研究-荟萃分析-5,Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, et al. J Card Fail.2004; 10: 155-164.,Fig. 1. Odds ratios with 95% condence intervals for mortality in 8 randomized controlled trials of digoxin versus placebo.,Ho
5、od等进行了地高辛荟萃分析，共纳入13个研究，随访时间超过7周的随机双盲对照试验，共7896人。其中8项试验结果表明地高辛对死亡率没有影响。,地高辛相关研究-荟萃分析-6,Fig. 2. Odds ratios with 95% condence intervals for hospitalization for worsening heart failure in 4 controlled trials of digoxin versus placebo.,Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, et al. J Card Fail.2004; 10: 155-164
6、.,4项地高辛与安慰剂的对照试验表明应用地高辛可以降低因心衰恶化导致的住院.,12/13项关于临床症状的试验表明心衰患者应用地高辛可以明显改善临床症状.,地高辛的临床应用受到挑战?,CIBIS-II-试验 MERIT-HF-试验 Carverdilol-US-试验 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等受体阻滞剂在心衰治疗中的地位不断得到肯定. 地高辛治疗心衰的地位受到挑战和质疑？,地高辛相关研究-7,Dhaliwal AS, Bredikis A, Habib G, et al. Am J Cardiol 2008; 102: 1356-1360.,total mortality and heart
7、 failure hospitalization by digoxin,Dhaliwal 等对2002-2004年间在美国德克萨斯州3家医院诊治的347例应用受体阻滞剂和ACEI类药物，LVEF45%的心衰患者进行一年以上的随访，结果发现在应用受体阻滞剂和ACEI类药物的基础上加用地高辛不能降低复合终点事件的发生率，不能降低心衰住院率和总体死亡率。,地高辛相关研究-8,Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. JAMA. 2003; 289: 871-878.,2003年Rathore等发现不同血清地高辛浓度对心衰患者的全因死亡率有不同的影响。当SDC 0.5
8、-0.9ng/ml时，死亡率明显降低，此后患者死亡率随着血清地高辛浓度的升高而逐渐升高。,Ahmed A, Pitt B, Rahimtoola S, et al. Int J Cardiol 2008; 123: 138-146.,降低全因死亡率,降低心血管病住院率,降低心衰住院率,地高辛相关研究-9,Ahmed等对1991-1993年地高辛研究试验进行事后分析，982例应用地高辛，血清地高辛浓度（0.5-0.9ng/ml）的心衰患者，对照组982例服用安慰剂的心衰患者。对长达5年的随访资料，进行cox回归分析，结果显示:低血清地高辛浓度可明显降低心衰患者死亡率、心血管病住院率和心衰住院率。
9、,地高辛相关研究-10,2002年post hoc分析DIG试验中6800例患者中性别在地高辛治疗效果差异中的作用。发现与男性心衰患者相比，在女性患者应用地高辛可使死亡率增加20%。,2012年通过英国健康促进网络回顾性分析1986年至2008年间17707例男性和19227例女性心衰患者，发现应用地高辛对不同性别间全因死亡率无统计学差异。,Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. N Engl J Med. 2002;347:1403-1141.Flory JH, Ky B, Haynes K, et al. BMJ Open. 2012; 13:2:e000888.
10、,地高辛在心衰合并房颤的研究-1,Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2667-77.,房颤-心衰研究组2001-2007年开展了多中心随机对照试验，该研究共纳入全球123个中心的1376例LVEF35%的充血性心衰合并房颤的患者，分别给予复律和控制心室率治疗。复律组采用电复律或药物复律，胺碘酮维持；控制心室率组应用受体阻滞剂和地高辛控制心室率。经过37个月的随访发现与控制心室率相比，复律治疗并不能降低心血管死亡率以及脑卒中、心衰恶化的发生率。 此后控制心室率在心衰合并房颤患者治疗中的地位日益显著，所用药物主要包
11、括地高辛和受体阻滞剂。,地高辛在心衰合并房颤的研究-2,Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1944-1951.,地高辛+卡维地洛,地高辛,Khand等对47例心衰合并房颤患者分别给予地高辛和卡维地洛治疗，结果联合治疗组能明显控制静息状态和运动时心室率。,地高辛在心衰合并房颤的研究-3,地高辛+卡维地洛,Figure B. 地高辛和卡维地洛联合治疗组能明显控制亚极量运动时心室率。,Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. J Am Coll Cardiol 2003
12、; 42: 1944-1951.,地高辛,2009年ACC/AHA关于慢性心衰指南,心衰患者在充分给予ACEI、受体阻滞剂的基础上持续出现症状时应加用地高辛；在严重心衰的初始治疗或当ACEI类药物和受体阻滞剂起效后但仍有心衰症状时应加用地高辛。地高辛的常规起始剂量为0.125-0.25mg/d，对于大于70岁、肾功能受损或低体重的患者，地高辛的起始剂量为每天或隔天0.125mg，使血清地高辛浓度维持在0.5-1.0ng/ml。,地高辛血药浓度监测,地高辛的治疗窗很窄，由于老年人可能存在肾功能不全、低体重，所以应在地高辛初始治疗后密切监测血药浓度。指南推荐地高辛的常规起始剂量为0.125-0.2
13、5mg/d，对于大于70岁、肾功能受损或低体重的患者，地高辛的起始剂量为每天或隔天0.125mg。尽管传统的地高辛血药浓度被界定为0.8-2ng/ml，2009年ACC/AHA指南推荐心衰患者地高辛血药浓度应维持在0.5-1ng/ml。,20,地高辛治疗窗很窄的原因-1?,对一个家族性扩张型心肌病家系(49个成员，6代18个患者)、139个散发扩张型心肌病患者和450例正常人进行M2乙酰胆碱受体基因编码区的筛查(CHRM2基因).该家系成员中所有患者均存在G722C杂合突变，使得第176位的半胱氨酸被色氨酸替代，而散发病例及正常对照的测序结果未发现突变.,Zhang, L; Hu, AH; Y
14、uan, HX; Cui, L; Miao, GB; Yang, XC; Wang, LF; Liu, JC; Liu, XL; Wang, SY; Zhang, ZY; Liu, LS; Zhao, RR; Shen, Y. A missense mutation in the CHRM2 gene is associated with familial dilated cardiomyopathy. CIRCULATION RESEARCH 102 (11): 1426-1432. 2008.,21,地高辛治疗窗很窄的原因-2?,1.所有G722C突变患者血清M2受体的自身抗体为阳性, 并
15、且平均滴度显著高于散发病例中的非突变者和正常人. 提示: 突变的M2乙酰胆碱受体基因和自身抗体的产生高度相关.2. 对研究对象3年的生存数据进行Kaplan-Meier生存分析，结果显示: 基因突变者的死亡率明显高于非突变者，死亡原因多为猝死、恶性心律失常和心力衰竭.,22,地高辛治疗窗很窄的原因-3?,1.经治的四例患者,对洋地黄的治疗没有任何反应?2.年龄最小的只有13岁,全心衰竭,左室射血分数只有16%;3.其它经治病例分析: 患者1: 男, 50岁,一次性服用洋地黄25mg 2小时后; 患者2: 女，61岁,0.125mg/日； 患者3：男，81岁，0.125-0.25mg/日,23,
16、地高辛治疗窗很窄的原因-4?,野生型（CHRM2）慢病毒载体,突变型（C176W）慢病毒载体,转导CHO 细胞,RT-PCR,Western blot,免疫荧光,激动剂药物处理,Shotgun蛋白组学,差异蛋白意义,非标记定量技术分析,三种蛋白：CHRM2，ATP1A1，HSPA4,黄色：文本挖掘：从非结构化的文本中，发现潜在的概念和概念间的相互关系。作为从浩瀚的网络信息资源中发现潜在的、有价值的信息,2、紫色：已经有实验发现3、蓝色：数据库已有4、浅蓝：两个同族或异体 同形在结构上或功能上 同来源于遗传体5、黑色：共表达,地高辛治疗窗很窄的原因-5?,地高辛治疗窗很窄的原因-6?,总 结,地
17、高辛用于治疗慢性心衰已有200多年的历史。因其价格低廉、使用方便和耐受性好而普遍用于广大心衰患者；近年来ACEI类药物及受体阻滞剂成为慢性心衰治疗的一线药物，地高辛的治疗地位有所下降；小剂量低浓度地高辛可以降低心衰患者死亡率并改善预后；舒张功能不全心衰患者应用地高辛可改善症状；心衰合并房颤患者联合应用受体阻滞剂和地高辛既可以有效控制心室率又可以改善预后；注意药物间相互作用，监测地高辛血药浓度;Na+-K+-ATP酶功能异常上调的病理机制及临床意义?K+-ATP酶,慢性心力衰竭治疗的共识,1.需终身服用ACEI类药物;2.应长期使用利尿剂;3.地高辛适合心衰伴房颤及有症状的心衰患者;4.除非合并心绞痛或高血压,不主张使用钙拮抗剂;5.心功能-级病情稳定患者,应服用倍它受体阻滞剂.注意评价: 5个W (who, why, when, which and what targets); 2个H (how to, how much); 1个E (effect); 1个S (safety).,Thanks a million,
