1、唑 来 膦 酸 注 射 液 说 明 书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称: 唑来膦酸注射液英文名称： Zoledronic acid Injection 汉语拼音： Zuolailinsuan Zhusheye【成份】本品的活性成份为：唑来膦酸化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸一水合物化学结构式：分子式：C 5H10N2O7P2H2O分子量：290.11辅料：甘露醇、枸橼酸钠。【性状】本品为无色的澄明液体。【适应症】用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。用于治疗Pagets 病（变形性骨炎）。【规格】 100ml：5mg（以C 5H10N2O7P2
2、计）。【用法用量】对于骨质疏松症的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5 mg，每年1次。目前尚无足够证据支持可连续用药3年以上。对于Pagets病的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5 mg。本品通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟（参见【注意事项】）。本品给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者。对于骨质疏松症女性患者，若饮食摄入量不足，有必要适当补充钙剂和维生素D。此外，对于Pagets病患者，强烈建议在接受本品治疗后10天内确保补充维生素D和足量的钙剂，保证每次至少补充元素钙500 mg和维生素D，每日2次（参见【注意事项】）。目前尚无关于再治疗（1年后）安全性和有
3、效性的数据。特殊人群用药参见【注意事项】及【药代动力学】。【不良反应】据国外文献报导：绝经后骨质疏松症和Pagets 病HORIZON-PFT是一个期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共有7736位65-89岁的妇女参加（参见【药理毒理】）。研究中发现与安慰剂相比，严重不良事件的总发生率无显著差异，大多数不良事件均为轻到中度。本品的使用方法是一年一次，连续使用三年，总共三次用药。与静脉使用二膦酸盐一样，本品最常见的用药后症状包括：发热（18.1）、肌痛（9.4）、流感样症状（7.8）、关节痛（6.8）、头痛（6.5），绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件
4、后3天内缓解。之后再使用本品时，这些症状的发生率显著下降。如果使用本品后短时间内给予对乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天内出现的用药后症状发生率大约可以降低约50%。表1中显示了怀疑与使用本品有关（研究者评估）的非常常见（1/10）、常见（1/100并1/10）、不常见（1/1000并1/100）、罕见（1/10000并1/1000）药物不良反应。表1 HORIZON-PFT研究中怀疑*(至少1%)与绝经后骨质疏松妇女使用本品后有关的药物不良反应神经系统疾病常见 ：头痛、头晕 ；不常见 ：昏睡+、感觉异常、嗜睡、震颤、晕厥、味觉障碍。眼睛疾病不常见 ：结膜炎、眼痛、眼色素层炎。罕见 ：巩膜
5、外层炎、虹膜炎。耳朵和迷路疾病不常见 ：眩晕。呼吸系统、胸腔和纵隔疾病 常见 ：呼吸困难+。胃肠道疾病 常见 ：恶心、呕吐、腹泻 ；不常见 ：消化不良+、腹痛、口干、食管炎。皮肤和皮下组织疾病 不常见 ：皮疹。肌肉骨骼疾病 常见 ：肌痛、关节痛、骨痛、背痛、肢体疼痛 ；不常见 ：关节肿胀、肩痛、肌痉挛、肌无力、关节僵直。肾脏和尿路疾病不常见 ：血肌酐升高。全身性疾病和用药部位病变非常常见 ： 发热 ；常见 ： 低钙血症+、流感样症状+、寒战、乏力、无力、疼痛、不适、僵直+ ；不常见 ： 食欲减退、外周性水肿、口渴。*根据研究者的因果关系评估确定发生率，包括发生率高于安慰剂治疗组的那些不良事件。
6、与绝经后HORIZON-PFT试验相比，Pagets 病临床试验中不良事件的关键偏差概括如下：+ 仅在Pagets 病中常见+ Pagets 病中常见+ Pagets 病中非常常见对绝经后骨质疏松妇女进行的一个为期3年的试验（HORIZON-PFT）中，所有的房颤不良事件的总发生率本品治疗组中为2.5（3862位患者中的96位），安慰剂治疗组中为1.9（3852位患者中的75位）。本试验中观察到的发生率增加并未出现于其它唑来膦酸临床试验。接受本品治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，房颤严重不良事件的发生率分别为1.3%（3852位患者中的51位）和0.6%（3852位患者中的22位）。房颤发
7、生率的增加机理目前尚不清楚。在其他唑来膦酸临床试验中没有观察到本次试验中的不一致现象。该类别药物的不良反应 ：肾功能障碍 ：静脉给予双膦酸盐（含唑来膦酸），会导致肾功能损害（血清清除率增加）或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有先前肾损害或存在其他危险因素的患者（例如 ：接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，严重脱水等）尤为严重，多数患者的治疗剂量为每3-4周4 mg，但是也有患者在单次给药后出现。在HORIZON-PFT 试验中，治疗3年后，对于肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，唑来膦酸组和安慰剂组之间相近。唑来膦酸
8、组和安慰剂组血浆肌酐水平在给药后10天内一过性升高分别为1.8%和0.8%。在HORIZON-PFT 试验中，超过3年的治疗时间，肌酐清除率改变（每年给药前测量）以及肾损伤和肾衰竭的发生率，唑来膦酸组和安慰剂组之间相近。实验室研究结果 ：在HORIZON-PFT试验中，唑来膦酸组约0.2%患者出现给药后血钙水平降低（低于1.87 mmol/L）。临床未观察到血钙降低的症状。在HORIZON-RFT 试验中，没有血清钙水平低于1.87 mmol/L的患者接受本品治疗。在Pagets病研究中，约有1%的患者会出现低血钙症状。局部反应 ：在HORIZON-PFT试验中，0.7%的患者在给予唑来膦酸时
9、，在注射部位会出现例如红肿和/或痛的局部反应。在HORIZON-PFT试验中，不良事件发生率在唑来膦酸组与安慰剂组是相近的。颌骨坏死 ：有关骨坏死（主要是颌）最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中（不常见）。一些患者有包括骨髓炎在内的局部感染，大多数报告为肿瘤患者在拔牙或牙科手术后。多种危险因素都可导致颌骨坏死，包括癌症诊断及治疗（化疗，放疗，皮质类固醇），以及并存的其他病理状态/疾病，例如贫血、凝血功能障碍、感染、牙科疾病。虽然并无直接的因果关系，但在骨坏死的恢复期中要慎行牙科手术（见【注意事项】）。在HORIZON-PFT试验中，共7736名患者入组，唑来膦酸治疗组出现
10、1例颌骨坏死，安慰剂组1例。2例患者均已治愈。在HORIZON-RFT试验中没有颌骨坏死的报告。上市后经验 ：以下是唑来膦酸批准上市后的不良反应报告。由于这些报告基于不确定的人数及受一些混淆因素的影响，准确地评价其频率或建立起与药物暴露量相关的原因是不大可能的。目前没有包含了支气管狭窄、荨麻疹及血管性水肿在内的罕见的过敏性反应的报告，非常罕见的过敏性反应/休克也没有报导。【禁忌】对唑来膦酸或其他双膦酸盐或药品成份中任何一种辅料过敏者禁用。低钙血症患者（参见【注意事项】）。妊娠和哺乳期妇女（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。【注意事项】概况 本品静脉滴注时间不得少于15分钟。由于缺乏充分临床使用数
11、据，不推荐严重肾功能不全患者使用（肌酐清除率小于35 mL/min）。在给予本品前，应对患者的血清肌酐水平进行评估。给药前必须对患者进行适当的补水，对于老年患者和接受利尿剂治疗的患者尤为重要。在给予本品治疗前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D（参见【禁忌】）。对于其他矿物质代谢异常也应给予有效治疗（例如，甲状旁腺贮备降低 ；肠内钙吸收不良）。医生应当对该类病人进行临床检测。肾衰由于缺乏这一人群充分的临床安全性数据，肾功能不全患者（肌酐清除率35 mL/min）中不建议使用本品。患者在给药前应测量血清肌酐。肝功能不全患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。补充钙和维生素D 对于日常钙剂
12、以及维生素D摄入不足的骨质疏松女性，进行适量补充非常重要。骨转换率升高是变形性骨炎的主要特征。由于唑来膦酸快速对骨转换起效，因此在本品给药后可能会发生短暂的，有时是有症状的低血钙，通常在给药后最初10天内最明显（参见【不良反应】）。建议本品给药同时给予足够的维生素D补充剂。另外，强烈建议变形性骨炎患者接受本品治疗后至少10天内，接受足量的钙补充剂，保证每日2次至少500 mg元素钙。应告知患者低血钙症状，并对危险患者给予足够的临床监护。骨骼肌疼痛 对使用双膦酸盐（含本品）的患者，严重及偶发的失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛罕有报道。颌骨坏死颌骨骨坏死主要出现在双膦酸盐治疗的肿瘤患者（含本品）。这
13、些患者中许多人也同时接受了化疗和皮质激素治疗。大多数患者出现颌骨骨坏死显示与牙科的一些手术有关，比如拔牙。很多患者有局部感染的症状，包括骨髓炎。对伴有危险因素(如肿瘤、化疗、放疗、皮质激素治疗、口腔卫生状况差)的患者使用双膦酸盐进行治疗前，应考虑进行口腔检查并采取适当的预防措施。在治疗中，这些患者应尽量避免进行牙科手术。在用双膦酸盐治疗时发现有颌骨骨坏死病人，牙科手术可能会加剧该病。如果患者需要进行牙科手术，目前尚无数据表明中止双膦酸盐治疗会减少颌骨骨坏死的风险。临床医生应对每个病人基于各自的利益/风险评估进行临床判断。本品与用于肿瘤患者的唑来膦酸注射液或者注射用唑来膦酸具有相同的活性成份，如
14、果患者已使用了唑来膦酸制剂，请勿使用本品。目前尚无数据显示本品会影响驾驶和操作设备的能力。配伍禁忌本品不能与其他钙制剂或其他二价离子注射剂同时使用。使用说明本品不能与任何其他药物混合或静脉给药，必须通过单独的输液管按照恒量恒速输注。本品如果经过冷藏，请放置室温后使用。必须保证输注前的准备过程是无菌操作。请单独使用本品。任何未用完的溶液必须丢弃。仅有澄清的，无颗粒及无色的溶液才可以使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】没有孕妇使用唑来膦酸的充分临床资料。动物研究提示：本品存在生殖毒性。对人类潜在的危险还不明确。本品禁用于怀孕和哺乳期妇女。 【儿童用药】由于缺少安全性和有效性数据，不建议在儿童和 18 周
15、岁以下青少年中使用本品。【老年用药】老年患者（65 岁）与年轻人具有相似的生物利用度、药物分布和清除，因此无需调整给药剂量。然而，由于高龄患者更常见肾功能减弱，因此对高龄患者肾功能检测应予以特殊注意。【药物相互作用】目前没有进行明确的唑来膦酸与其他药物相互作用的研究。唑来膦酸不是被系统性代谢的，体外试验显示不影响人体细胞色素P450酶系（参见【药代动力学】）。唑来膦酸血浆蛋白结合率不高（大约43-55%），因此不会与高血浆蛋白结合率的药物发生竞争性相互作用。唑来膦酸经肾脏排泄，故与明显影响肾功能的药物合用时应特别注意。【药物过量】目前没有关于本品过量的报道。如果发生药物过量导致明显的低血钙症状
16、，采取口服钙剂和/或静脉滴注葡萄糖酸钙进行治疗可以逆转药物过量。【药理毒理】据国外文献报道：药效学特征唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中反式异戊二烯延长酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03-8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。研究显示骨骼强度和其他骨骼机械性能呈剂量依赖性增加。
17、在给药剂量相当于人体剂量的0.8-8倍时，与未切除卵巢动物（对照组）相比，唑来膦酸可以明显改善卵巢切除动物的骨骼机械性能。组织形态分析显示：骨骼对抗骨吸收药物的典型反应是呈剂量依赖性抑制破骨细胞活性、骨小梁和哈佛氏系统重建位点活化频率。给予和临床相关剂量的唑来膦酸进行治疗的动物骨骼样本中可观察到持续的骨骼重建。在治疗动物中没有发现钙化缺陷、异常的类骨质堆积和编织骨生成。临床前安全性数据遗传毒性试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。生殖毒性采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸（0.01
18、mg/kg体重）的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。致癌性致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。【药代动力学】据国外文献报道：吸收在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。分布在最初 24 小时，给药剂量的 3916%以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨骼组织结合。活性成份非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约 4355%的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。代谢唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为 5.04 2.5 L/h，
19、与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。清除唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程清除：从全身循环中迅速的二相消除，半衰期 t1/2 =0.24 小时和 t1/2 =1.87 小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是 146 小时。在每 28 天多次给药后，血浆中未发现药物活性成份蓄积。特殊人群唑来膦酸肾脏清除与肌酐清除具相关性。在一项有 64 例病人进行的试验中，患者唑来膦酸清除率的均值为 8429mL/min（范围由 22143 mL/min），为肌酐清除率的 7533%。对比肾功能正常病人，轻中度肾功能损伤患者 0-24 小时的 AUC 值有所增加，
20、大约增加 30-40%。但多剂量给药不产生药物蓄积作用。这表明：轻度（Cl=50-80mL/min）和中度（Cl=30-50mL/min）肾功能损伤患者在使用唑来膦酸时无需调整给药剂量。由于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率小于 35mL/min）的临床安全性数据有限，对这类人群目前还没有给出唑来膦酸的推荐剂量。肌酐清除率35mL/min 的患者不建议使用本品，以保证在非试验环境下肾衰竭患者在安全范围内用药。对于肌酐清除率35mL/min 的患者不需要进行剂量调整。【贮藏】遮光，密闭保存。【包装】钠钙玻璃输液瓶。100ml/瓶，1瓶/盒。【有效期】 24个月【执行标准】国家食品药品监督管理局标准。YBH01102011。【批准文号】国药准字H20113138。【生产企业】企 业 名 称 ： 江 苏 正 大 天 晴 药 业 股 份 有 限 公 司生 产 地 址 ： 连 云 港 市 新 浦 区 巨 龙 北 路 8 号邮 政 编 码 ： 222006电 话 号 码 ： 0518-85804002 免费服务电话 8008285598传 真 号 码 ： 0518-85806524网 址 ： http： /
