1、可耐（膦甲酸钠） 独特的 CMV防治的药物 CMV（ Human Cytomegalovirus） 巨细胞病毒 (CMV)是一种疱疹病毒，分布广泛。 CMV感染可引起 泌尿生殖系统 、 中枢神经系统 、 肝脏 、 肺 、 血液循环系统 等病变，并与恶性肿瘤的发生可能有关。新近报道， 艾滋病 与 CMV感染可能有关。 不同国家及不同经济状况感染率不同。在中国约 90%的人口受感染（发达国家 40-60%） 上海第二军医大学长征医院对 134例病人进行血清检测，结果 131例 CMVIgG(+)(感染率 97.8%),45例CMVIgM(+)(感染率 33.6%). 据上海市儿童医院王丹明主任研究
2、 ,1岁内儿童肝炎 1/3与 CMV感染有关 器官移植受者合并 CMV感染 ， 其死亡率可高达 70 90%。 CMV感染是异体造血干细胞移植后重要并发症及致死原因 。 对于免疫功能低下的患者 （ AIDS、 严重粒细胞减少 、 大剂量使用免疫抑制药物如肿瘤化疗 、 放疗 、 器官移植等 ） ，CMV感染有致命的危险 ， 它可以引起 CMV脑炎 、 CMV间质性肺炎 、 CMV胃肠炎 、 CMV视网膜炎 。 CMV（ Human Cytomegalovirus） CMV感染途径（环）表 母亲 胎儿 新生儿 婴幼儿 小儿，成人 阴道感染，接触感染 （唾液、尿等） 输血 肝 炎 呼吸道感染 隐性感
3、染 肝炎 呼吸道感染 成熟不良儿 体重增长慢 (免疫抑制剂等诱发 ) 肺炎 无 侵 袭 感染 胃肠道粘膜 病毒尿阳性的健康新生儿 传染性单核细胞增多症 传染性单核细胞增多症 传染性单核细胞 增多症样疾患 肝 炎 无症状感染 病毒尿、肝功障碍 一过性血小板减少 隐性感染 输血 不明热 全身性巨细胞包涵体病 即或成活也出现智能障碍等体征 第一军医大学附属南方医院 allo-HSCT后CMV感染的分析（ 1997-2000） allo-PBSCT前 allo-BMT前 受者 静止性 感染 38（ 16 42） 受者 静止性 感染 40.8（ 11 27） 供受者 活动性 隐性感染 16（ 7 42）
4、 供受者 活动性 隐性感染 15（ 7 27） allo-PBSCT后 allo-BMT后 受者 活动性 隐性感染 40.5%(17/42) 受者 活动性 隐性感染 37.0%(10/27) CMV IP 19.0%(8/42) CMV-IP 18.5%(5/27) CMV-IP死亡率 62.5%(5/8) CMV-IP死亡率 60（ 3 5） 可耐 Foscarnet 正式品名：膦甲酸钠（别名：膦甲酸、膦甲酸三钠） 化学名： 二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物 英文名： Foscarnet Sodium （ PFA） O O NaO P C ONa.6H2O NaO CNa3O5P.6H2O
5、300.04 可耐 作用最强的焦磷酸盐类似物 可耐为焦磷酸盐类似物，不属于核苷类； 其同系物为磷乙酸钠 (Fosfonet Sodium)、磷丙酸钠 ( Phosphonoformate Sodium)，均具有抗病毒活性，但 以磷甲酸钠为最强 ； 70年代后期，它作为一种低毒、高效药物替代了其它焦磷酸盐抗病毒药物。 同时收录于美国和欧洲药典 病毒 /细胞 磷酸化酶 可耐 独特的药理作用机制 核苷类抗病毒药 Aciclovir ； Ganciclovir 等 磷酸化产物 膦甲酸钠 非竞争性抑制 竞争性抑制 病毒 DNA聚合酶 直接抑制 病毒逆转录酶 可耐 广谱抗病毒药物 PFA对细胞培养下病毒增
6、殖的作用 病毒 IC50( mol/L) CMV 50800 HSV 10130 VZV 4890 EBV 500 HBV 10100 HIV 2228 耐更昔洛韦 CMV 190 耐阿昔洛韦 HSV TK 突变型 1519 DNA 聚合酶 突变型 5443 耐齐多夫定 HSV 1028 可耐 独特的 CMV感染治疗药物 直接作用 于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位 不涉及 胸腺嘧啶激酶，对耐更昔洛韦病毒株仍有抑制作用 作用机制独特，与其它抗病毒药联用，有协同增效作用 无 核苷类抗病毒药物的 骨髓累积毒性 无 核苷类抗病毒药物的 致畸和生殖毒性 药代动力学 代谢和排泄 可耐在体内不代谢； 静注后主要
7、经肾脏排泄； 可耐的清除分为三相； 蛋白结合率为 14 17%. 膦甲酸钠 移植领域CMV感染的经典药物 可耐在干细胞移植 CMV 防治应用中的优点 1 可做为一线用药 ， 疗效与更昔韦相似； 2 移植后造血重建早期； 3 脐血移植者及无关供者移植； 4 无法接受更昔洛韦者及更昔洛韦耐药者； 5 合并 HBV、 HHV 6等敏感病毒感染者； 6 与更昔洛韦联用有助迅速缓解病状； 7 CMV+供者 （ 可避免影响造血细胞采集质量 ） 大量临床证据显示， 可耐（膦甲酸钠）具有良好的防治 CMV感染的疗效 欧洲 EBMT的多中心随机临床研究表明 异源 SCT后，使用膦甲酸钠进行 preemptive
8、的治疗，和更昔洛韦具有相似的有效性。相比更昔洛韦，膦甲酸钠发生严重中性细胞下降的几率更少，而这种血液毒性作用将导致抗病毒治疗的中断。 After allogeneic SCT, preemptive therapy of CMV infection with foscarnet shows similar efficacy as with ganciclovir, but is associated with a lower proportion of patients who develop severe neutropenia and who require discontinuation
9、 of antiviral therapy due to hematotoxicity Ref： Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002 ； 99（ 4）： 1159 欧洲的多中心随机临床研究 Ref： Randomized multicenter trial of foscarnet versus g
10、anciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002 ； 99（ 4）： 1159 Foscarnet（可耐） vs. Ganciclovir（更昔洛韦） in CMV-Ag(+) of allo-BMT Foscarnet Ganciclovir P n=12 n=13 Age 38 37 ns Sex(M/F) 8/4 8/5 ns T depletion 7 2 0.003 CsA alone 2 6 ns
11、CsA+MTX 3 5 ns Donor CMV+ 10 13 ns Recipient CMV+ 10 12 ns Clearence 9/12 10/13 ns CMV-IP 3 3 ns Surviving 8/12(62%) 9/13(69%) ns Foscarnet 180ng/kg/d , Ganciclovir 10gm/kg/d Ref： Bacigalupo A, et al. Early treatment of CMV infections in allogeneic bone marrow transplant recipients with foscarnet or
12、 ganciclovir BMT 94;13(6):753 Foscarnet vs. Ganciclovir in CMV-Ag(+) of allo-BMT Foscarnet Ganciclovir p (n=20) (n=19) Side-effects Cr Cytopenia Dose reduction in 15d 9 10 0.43 Clearance of CMV-Ag(+) 17 11 0.12 Failure 3 8 0.06 Reactivation during treatmant 2 3 0.5 CMV-IP 1 2 0.5 l-year TRM 12% 25%
13、0.3 Moretti S, et al. BMT 98;22(2):175 可耐剂量与 CMV预防效果的关系 （ n=20） 方案 mg/kg/d (1-30/31-100天 ) ANC0.5 109/L Plt30 109/L CMV-Ag(+) 阳性细胞量 CMV-IP 2年 TRM (天 ) (天 ) (例 ) (个 /2 105) 60/30 16 19 4/5(80%) 13 3/9(33%) 47% 120/60 21 16 2/4(50%) 120/90 17 17 3/5(60%) 2 0/11(0%) 19% 120/120 15 17 1/6(18%) P值 0.5 0.
14、5 0.04 0.01 0.01 0.03 Bregante S, et al BMT 2000;26(1):23 75%66.70%96.40%65.40%93.70%65.80%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%骨髓移植n = 2 4 （p 0 . 0 5 ) 肾移植n = 1 0 9 （p 0 . 0 5 ) 总计（p 0 . 0 5 )试验组（n=95） 对照组（n=38）可耐 期临床研究 活动性 CMV感染疗效分析 期临床研究协作组成员 北京医科大学人民医院 血液病研究所 上海市第一人民医院 上海第一医科大学中山医院 第二军医大学长征医院 上海第二医科
15、大学瑞金医院 可耐 180mg/kg/d 更昔洛韦 10mg/kg/d 诱导 3W，见效后减量维持 3W （显效率） 96.40%65.40%0%32.40%0%20%40%60%80%100%CMV-IgM阴转率 CMV-IgG阳转率试验组 对照组对 CMV病毒作用的检测 可耐 180mg/kg/d 更昔洛韦 10mg/kg/d 诱导 3W，见效后减量维持 3W 9.70%47.80%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%试验组 对照组不良反应发生率 Foscarnet vs. Ganciclovir allo-HSCT过程中不良反应的比较 试验组 对照组 P
16、 n=22 n=20 白细胞下降 0 9 (45%) 0.001 血小板下降 0 4 (20%) 0.05 恶心 1 (4.5%) 2 (10%) 呕吐 1 (4.5%) 0 肝功损害 1 (4.5%) 1 (5%) 肾功损害 1 (4.5%) 0 麻木 2 (9%) 0 电解质异常 2 (9%) 0 合计 8 (36%) 16 (80%) P 0.001 可耐（膦甲酸钠）是针对 耐更昔洛韦 CMV感染的首选药物 CMV耐药的出现是治疗失败和疾病进展的重要因素 耐药 CMV的出现致使 CMV感染恶化 疾病进展 移植物排斥 甚至患者死亡 国外医学 流行病学传染病学分册 20O3年 6月 耐药的发
17、生率增加 1986年分离到第一例耐更昔洛韦的 CMV株 欧洲 28的研究中心发生更昔洛韦耐药 2002年， Limaye等报道耐药的 CMV感染占到肺移植患者的 10 周琳等报道 16例心肺移植患者， LiPA技术检测发现 4例患者存在 HCMV UL97基因突变，突变分别发生在编码于 520， 595及 603 1. Reusser P, et al. BMT 96; 17(5):813 2. Lirmye AP et d J Infect Dis， 20O2； 185(1)： 20 27 3. 周琳 : 中华传染病杂志 -2002年 20卷 1期 -37-40页 耐药与 UL97 基因突变
18、密切相联系 Sall RK et al: Arch Dermatol, 1989 Nov, 125:11, 1548-50 耐药原因主要是病毒株编码磷酸化激酶的 uL97区DNA突变使核苷类药不能被激酶磷酸化而失去抗病毒作用 膦甲酸钠不需磷酸化就能发挥抗病毒效能，故对耐药的病毒感染有效。 磷酸化酶突变 磷酸化产物 病毒 DNA聚合酶 核苷类抗病毒药 Aciclovir ； Ganciclovir 等 膦甲酸钠 其他耐药位点 UL97突变的毒株对 GCV耐药而对 PFA和 CDV敏感 UL54突变的毒株对 GCV和 CDV交叉耐药 若 UL97和 UL54联合突变的毒株则对 GCV高度耐药，同时
19、也对 PFA和 CDV耐药 1. ERICE A Clin Microbiol Rev， 1999， 12(2)： 286 297 2. SMITH I L， CHERRINGTON J M， JILES R E， et al J Infect Dis，1997， 176 ： 69 77 GCV耐药的高危因素 HCMV耐药株出现的高危因素包括： 长期用药 由于组织 (如眼部 )中药物浓度低和生物活性低 (如口服GCV)而采用不恰当的药物浓度； 由于药物毒性而频繁中断治疗； 病毒载量过高或增值活跃 (高水平的 DNA血症、抗原血症和病毒血症 )； HCMV疾病频繁发作； 持续严重的免疫抑制状态
20、(CD4 计数 50个 uL 1)； 供者阳性受者阴性 (D R )的器官移植受者； 肺 (肾 )-胰腺联合移植 1. BALDANTI F， LILLERI D， CAMPANINI G， et a1 J Antimicrob Chemother， 2004， 53：536 539 全剂量使用膦甲酸钠（最低 60 mg/kg q8h 静脉注射 ) 已经被成功的用于更昔洛韦耐药病毒造成的CMV疾病 使用磷甲酸钠替换更昔洛韦 87的病例病毒得到了清除 可耐被公认用于 GCV耐药 1. Sia IG, Patel R. New strategies for prevention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2000 2. Reusser P, et al. BMT 96; 17(5):813
