1、GMP认证过程中的缺陷解析,刘燕鲁 2012.7.12. 石家庄,关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知国食药监安（2011）101号文件要求,生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP要求,现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前通过药品生产质量管理规范（2010年修订）检查认证。,其他类别药品的生产应在2015年12月31日前通过药品生产质量管理规范（2010年修订）检查认证。未在规定期限内通过药品生产质量管理规范（2010年修订）
2、认证的企业（车间），不得继续生产药品。,关于开展药品生产企业实施新修订药品GMP情况摸底调查做好分类指导工作的通知食药监办安函201259号 2012年2月16日发布,请各省局高度重视，周密安排，组织专门力量对本辖区内药品生产企业实施新修订药品GMP情况逐一进行摸底调查。,根据摸底调查情况，请各省局提出本辖区实施新修订药品GMP的具体工作部署和计划，明确工作目标，连同统计汇总表于2012年5月1日前上报当地省人民政府，并同时报送国家局药品安全监管司。,在认真做好摸底调查工作的基础上，各省局要积极开展药品生产企业的分类指导工作。对基础条件好的企业，要积极引导其早日通过新修订药品GMP认证，发挥示
3、范带动作用；,对企业基础差、改造投资大、产品无市场、技术人员不足的企业，应引导其退出或与优势企业兼并重组；对骨干企业和实施情况难以把握的企业，要组织现场调查和督导。,国家局将于第1、2季度对部分地区进行实地调研，听取监管部门以及药品生产企业的意见和建议。,关于加强药品生产质量管理规范（2010年修订）实施工作的通知国食药监安20128号 2012年01月06日 发布,一、加强组织领导，制定实施整体规划 二、强化监督检查队伍建设，保障药品GMP实施 三、完善企业质量管理体系，重视技术升级改造 四、采取有效措施，促进企业加快GMP改造,关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知 国食药监安20
4、11365号 2011年8月2日,第十八条 现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定。,药品GMP检查结果判定对企业药品GMP检查中发现的缺陷，根据其风险进行分类，并依据风险评定对检查结果进行判定。,第十九条 检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。具体如下：,（一）严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的； （二）主要缺陷指与药品GMP要求有较大偏离的； （三）一般缺陷指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。,
5、第二十三条 药品认证检查机构可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。必要时，可对企业整改情况进行现场核查。,第二十四条 综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。,现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷，已经整改完成的缺陷可以降级，严重缺陷整改的完成情况应进行现场核查。,（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”；,（二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措
6、施进行改正的，评定结果为“不符合”。,检查组对企业进行现场检查，对照GMP标准要求，发现存在的缺陷。现场检查工作完成后，根据现场检查情况，结合风险评估原则提出评定建议，并形成检查报告。,企业生产的药品，依据风险分为高风险药品和低风险药品。,高风险药品：1）治疗窗窄的药品2 )高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性药品、性激素类）3）无菌药品,4）生物制品5）血液制品6）生产工艺复杂的药品（指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如长效或缓释产品）,低风险药品：指高风险药品以外的其他药品。,GMP认证工作的准备 GMP认证
7、过程中的缺陷 GMP认证过程中缺陷的解析 GMP认证过程中的沟通交流 GMP认证过程中缺陷的整改,GMP认证的首次会议人员内容沟通、交流 认证检查过程中的配合,GMP认证过程中的缺陷、解析,严重缺陷举例：1.高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。第22条23条,2.生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。3.伪造或篡改生产和包装指令。4.质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。第16条,5.原辅料检验伪造或篡改分析
8、结果。6.成品检验批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。伪造或篡改检验结果伪造检验报告。第229条,230条,7. 稳定性无确定产品效期的数据。伪造或篡改稳定性考察数据伪造检验报告。,8.无菌产品关键灭菌程序未经验证。注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物内毒素超标的情况。未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性. 无菌药品附录47条,无菌灌装产品在灌装期间无环境控制未监控微生物。培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。,9.用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存
9、在故障。,10.厂房无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。第48条,生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚有清洁不充分导致的异物。虫害严重。第43条,主要缺陷举例1.人员生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。第22条23条,委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。第19条质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。第18条与生产、质量管理有关的人员培不足，导致发生相关的GMP
10、偏差。第27条 健康要求内容不完整。第31条,2.生产管理生产处方由无资质人员编写核对。复杂的生产工艺未经验证。 复杂生产工艺的验证研究报告内容不完整（缺少评估/批准）。第139条,140条,无品种更换生产的规程，或该规程未经验证。无原材料及设备进入无菌操作区的程序或操作程序不正确生产工艺规程上的主要变更未经批准无书面记录。,生产中的偏差无书面记录，且未经质量管理部门批准。第248-250条 未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。第187条SOP未包括生产不同产品之间的清场，且无书面记录。第201条,未定期检查测量器具无检查记录。第90条生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。第191
11、条,192条不合格的物料和产品标识贮存不当，可能引起混淆。,待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料标识不当不正确。未按SOP由有资质的人员对原辅料进行配料。,生产包装批文件的内容不准确不完整。第175条180条 无包装操作的书面规程.包装过程中出现的异常情况未经有资质人员的调查。,打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。第209条210条,3.质量管理 设施、人员和检验仪器不完备。无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。质量管理部门未经正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。第217条,221条,222条,未经质量管理部门事先批准即进行重新加
12、工返工操作。可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准未予以执行。无变更控制系统。第240条,检验用实验室系统与现场控制（包括确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、精密和可靠的。,无自检计划或自检计划不完全自检记录内容不完整或未保存。原辅料检验检验报告显示检验项目不全。质量标准内容不完整。质量标准未经质量管理部门批准。,一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。运输和贮存条件无SOP规定。对供应商的审计无文件记录。第265条,包装材料检验未对包装材料进行检验。质量标准未经质量管理部门批准。对供应
13、商的审计无文件记录。,成品检验质量标准内容不完整不正确。检验项目不全。检验方法未经验证。运输和贮存条件无SOP规定。,4.无菌产品：生产灌装操作的房间洁净度等级不正确。房间洁净度等级测试的采样点不够采样方法不正确。采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制微生物监控不充分。,纯化水与注射用水系统在维护、改造和出现超标趋势后，未进行适当的再验证。人员培训不到位。洁净区、无菌区的更衣方式不当。最大限度减少污染或防止混淆的方式预防措施不当。,未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。未考虑灭菌前的微生物污染水平。生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。,培养基灌装
14、规程不正确。培养基灌装数量不足。培养基灌装未模拟实际的生产情况。培养基灌装的结果判定错误。,未做安瓿检漏试验。无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。未将灭菌柜每次装载的产品视为一个单独的批次进行无菌检查。,未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸气发生器的源水。用于注射剂配制的注射用水未检验内毒素。注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。,5.厂房未对如空气过滤器的更换、压差监控进行维护/定期确认。辅助系统（蒸气、空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。,与生产区或产品暴露的设
15、备直接相邻或位于其上方的墙面天棚有损坏（破洞、裂缝或油漆剥落）。因管道或固定设备造成有无法清洁的表面，或有灰尘直接位于产品或生产设备的上方。,有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。生产区域空间太小，可能导致混淆。,未经授权的人员可进入物理和电子分隔的待验区域物理分隔的待验区域无良好标志，且或未按规程使用。原辅料取样无独立区域没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。,厂房虽然洁净，但缺少书面的卫生清洁规程。 无微生物环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度。 层流环境区未能保持稳定控制状态。,6.设备设备未
16、在规定的标准范围内运行。用于复杂生产工艺的设备未经确认符合要求。在线清洁（CIP）设备未经验证。,液体制剂或油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。未对存放的设备采取防止污染的措施。设备不适用于生产：表面多孔且无法清洁材质有颗粒物脱落。,有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。设备（如烘箱或灭菌柜）存放有多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没有采取措施或措施不当。,在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。垫圈不密封。无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划未保存校验记录。,无设备使用记录。生产设备的
17、清洁方法（包括分析方法）未经验证。非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经验证。,一般缺陷举例：人员可通过生产与包装区域的门直达室外。地漏敞口无存水弯。休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。,设备与墙面的间距太小而无法清洁。固定设备的基座连接处未完全密封。书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。,清洁或健康卫生规程未有效实施。未严格限制未经授权人员进入生产区域。对接收物料的检查不完全。,召回规程内容不完整。产品的记录/文件内容不完整。生产用建筑的平面图和标准不完整。记录和凭证的保存时间不够。,清洁记录内容不完整。 样品数量不足以完成检验。进入洁净区和无菌工艺生产区的最多
18、人数控制不当。用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。,GMP认证过程中的沟通交流用数据说话用验证说话,GMP认证过程中缺陷的整改检查组向企业通报现场检查情况，对检查中发现的缺陷内容无异议的，应对缺陷进行整改，并将整改情况及时报告派出检查的药品认证检查机构。整改报告内容要具体。,如有异议，可做适当说明。如不能形成共识，检查组应做好记录并经检查组成员和申请企业负责人签字后，双方各执一份。,沟通药品均应符合10版GMP的313条,还要分别符合各自的附录(5个新附录及3个老附录)注意第十四章 附则 术语含义,1.无菌药品:冻干粉针剂粉针剂:几台分装机灌装机小容量注射剂:最终灭菌,西林瓶轧盖非
19、最终灭菌安瓿-熔封灌装后-A/C轧盖 缓冲夹道熔封后-一般区,灌装、冻干工序A级不能有效保护和药品直接接触的部位和操作区域灌装、冻干工序均为A级灌装、冻干工序面积偏大B级区面积偏大，功能间设置过于复杂，如三更、除菌过滤的消毒剂接收间、废弃物出口间、单独设置的物料进出气锁间、走廊等,在无菌产品的生产中，冻干产品的生产 面临了与无菌灌装相关的全部困难和风险，还受到需将产品放入冻干机中和从 冻干机中取出的额外影响,污染的风险源于 将产品从冻干机中放入、取出操作本身，特别是手工操作时 由于将产品从冻干机中放入、取出的操作，以及开关冻干箱门的操作，会导致洁净室内空气的流动,在冻干机舱门的上方没有安装高效
20、的空气过滤器（HEPA）或安装的HEPA单元过小，都不能保护冻干机舱门的全部旋转区域,HEPA过滤器的尺寸应该至少覆盖舱门的旋转区域，并提供充足数量的洁净空气，以保护冻干机舱门的内表面和由于门的开启对冻干机内的污染。,在冻干机的机门前，需要提供经过HEPA过滤的空气，并有合理的气流方向。以提供洁净的空气流，把人员散发的颗粒物带出关键区域无论如何，采用对质量的风险评估,B级区的灭菌后室：干热、湿热灭菌柜上方是否安装高效过滤器？安装高效过滤器是因为打开柜门时，避免B级空气对已灭菌物品的污染风险。同时灭菌柜内的温度较高时也避免对B级环境的影响。很多企业一般在温度50-60度即打开柜门，等不到常温，为
21、降低风险，确保安全，建议安装HEPA。,大容量注射剂D级或C级的选择,大容量注射剂车间，有的企业不设D级区，将浓稀配等均设在C级区，可以减少一套更衣系统。这也符合WHO和欧盟条款要求，也不违反我国规范要求。但应该采取措施避免人员扩散粉尘，厂房设计时，有的房间不回风采取了直排。,应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。,2.称量间的捕吸尘 措施(98版为设施)口服固体 注射剂 生物制品 称量室 负压 压差 前室,3. 隔离操作技术(手套箱)隔离操作器(隔离系统的完整性)两个概念,4.中药制剂:中药提取的收率中药前处理:通风 除尘 排烟 除湿,5.GMP 防止污染 交叉污染 混淆 差错普药 某些激素类 细胞毒性类高活性化学药品 特殊情下共用生产设施和设备,6.合箱 296条 药品发运零头7.设备的计量校准 DQ URS,8.企业在新建生产厂房、改造生产车间时，务必写好URS，做好设计确认。避免出现布局不合理，生产工序面积与生产规模不适宜、与生产设备不适宜，制药用水的使用点设置不合理，蒸汽管道冷凝水排放设计不合理等问题。生产设备也需写好URS，做好设计确认.,希望和大家沟通交流谢谢,
