1、GMP基础知识 清洁验证scllxk2006-04-18,主要内容及重点,1、清洁验证概述 2、清洁验证步骤及方法（最差条件的设定） 3、清洁验证的注意事项,清洁验证概述,1、清洁的概念： 就制药企业来说：指设备中各种残留物（包括微生物）的总量低于下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。,清洁验证概述,2、GMP的规定： 规范附录第四条： 药品生产过程的验证内容必须包括： (1)空气净化系统 (2)工艺用水系统 (3)生产工艺及其变更 (4)设备清洗 .,清洁验证概述,3、清洁验证是制药企业整体验证中的一部分， 也是保证产品质量的一项重要质量活动。 4、清洁验证是对清洁规程的验证。,清洁验证
2、步骤及方法,清洁验证步骤及方法,1、具体实施步骤：开发阶段、方案准备阶段、方案的实施阶段、监控及再验证阶段。2、从管理上来说，仍是在公司整体的验证计划过程中的一部分，仍需有提出验证项目、成立实施小组等的步骤。,清洁验证步骤及方法,主要讲述以下内容： 1、清洁规程的制定 2、清洁验证方案的准备 3、验证的实施 4、清洁验证的日常监控及再验证,清洁验证步骤及方法,1、清洁规程的制定 GMP中相关条款对清洁规程包括的内容已有明确的规定。 第六章 卫 生 第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、 设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清
3、洁剂或消毒剂， 清洁工具的清洁方法和存放地点。,清洁验证步骤及方法,制定要求： 按照规范要求制定，操作人员看后能照此操作； 符合文件的相关管理规定； 在有一定经验、数据及设备的情况下制定，应至少保证能清洗干净。,清洁验证步骤及方法,主要有以下注意事项： （1）清洁剂的选择：应明确规定清洁剂的名称、规格（甚至商标），可选用的有一定浓度的酸碱、洗洁精等。 （2）设备的消毒灭菌：首先是否必须，如必须可选用的有热水、乙醇、高温。,清洁验证步骤及方法,2、清洁验证方案的准备 是立标的过程，应符合验证方案的共性要求，如操作步骤、合格标准等等。,清洁验证步骤及方法,我们需解决以下问题： 最难清洗品种（物质）
4、的确定 最难清洁部位和取样点的确定 合格标准的确定 取样及检验方法的确定,清洁验证步骤及方法,最难清洗品种（物质）的确定： 最难清洗品种：最难达到清洁要求的品种。 确定最难清洗品种：一般主要参考里面活性成份在洗涤溶剂中溶解度。 确定原则：溶解度小的品种、主要成份、有毒、活性强、有检测方法。,清洁验证步骤及方法,最难清洁部位和取样点的确定： 最难清洗部位确定原则： 死角、清洁剂不易接触部位（岔管处、管径由小变大处）、内表面不光滑处（微波干燥传送带）,清洁验证步骤及方法,取样点的确定原则： 最难清洗部位 关键部位 结构材料不同的部位 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸,清洁验证步骤及方法,合格标
5、准的确定： 一、理化残留限度的确定： （1）分析方法客观达到的能力，如溶解限度百万分之十。除非高活、高敏感性药品，可理解为最终淋洗水样品中残留物的浓度限度为百万分之十,清洁验证步骤及方法,2）最低日治疗剂量的1/1000 适用于对于活性成份或高敏感性成份。 基本前提： A产品本次未洗净的量全部带入下批；取样时将未洗净的残留物全部取下。 设先生产为A品种，后生产为B品种，指B产品最多日使用制剂数中允许A产品的量，不超过因服用B产品而带入人体的A产品的最低日治疗剂量的1/1000。,清洁验证步骤及方法,应考虑A产品的最少日治疗剂量、 A产品残留量、B产品的最少批量、 B产品日最大服用量。 A产品的
6、最少日治疗剂量： MTDD=每次给药量*每单位剂量中的有效成份（验证成份）含量*每日最少给药次数。 A产品残留总量：浓度*样品体积*设备的表面积/取样面积。 B产品的最少批量：应取最小批量。 B产品日最大服用量：应取最大。,清洁验证步骤及方法,A产品残留总量 * B产品每日服用量 B产品的批量（支、粒）A产品的最少日治疗剂量 应小于 1000,清洁验证步骤及方法,（3）原料药生产： 应考虑以下内容： 活性成份：可按日治疗剂量的1/1000，但应了解制剂的用法。 当然也可采用其它方式进行，如10ppm或不得检出。 其它成份：起始原料、中间产物、原料杂质、溶剂工艺介质等等。一般按照最小中毒剂量的1
7、/1000。如没有可按半数致死量计算。,清洁验证步骤及方法,（4）中药制剂的生产：毒性、有效成份、最常用的是薄层色谱法，供试品色谱中不得有斑点产生。,清洁验证步骤及方法,（5）以目检为依据： 不得有可见的残留物， 观察清洗后的设备表面 用洁净布擦拭 取淋洗水在无色试管中观察,清洁验证步骤及方法,二、清洁剂残留： 目测、闻气味、理化检测。,清洁验证步骤及方法,三、微生物指标的确定：（不适用于无菌产品） 1、淋洗水： *CFU/ml +（最终清洗水空白对照）CFU/ml（或直接规定，但不宜低于最终清洗水水的内控标准） 2、表面擦试样品： 可按照成品内控质量标准确认： 如口服液100个/ml 原辅料
8、+包材+表面/除安全系数，再跟据批量及容器本身表面积计算。,清洁验证步骤及方法,注意：上述检测标准一般应再跟据实际情况加上一个保险系数 例：某设备的清洁合格标准： 感观指标： 设备内表面无可见残留物痕迹；白布擦拭无污迹； 淋洗水及表面擦拭取样样品无色澄明，无清洁剂及其它异味。,清洁验证步骤及方法,理化指标： 最终淋洗水、表面擦拭样品用UV在200-800nm波长处扫描吸收度应0.03。 最终淋洗水：*不得检出 表面擦拭样品：*不得检出 微生物指标：表面擦拭不得过30个/25cm2最终淋洗水不得过80个/ml,清洁验证步骤及方法,取样及检验方法的确定 取样方法的确定： 表面擦拭：适用于有表面可擦
9、拭的设备，表面擦拭方法咱们做的都很详细，但是理论上说应经过验证。 表面擦拭样品的转移：试管、定量的溶剂、振摇或超声等。 当擦拭表面不规则时，可选取最差条件。 如某表面： 或可拆卸部件整体表面。,清洁验证步骤及方法,淋洗水： 适用于无法用擦拭方法进行的设备和容器类设备。 方法：可取最后一次洗涤水或洗涤完毕再加入少于批量的水在设备或系统内循环后取样。,清洁验证步骤及方法,检验方法的确定： （1）目测：实用、方便、所以在清洁规程中结束时均加上目测应无可见异物。 （2）理化检测：高效液相、气相、薄层、比色等等，一般情况下参照成品或原料的检测方法制定。 （3）微生物限度检测：一般用的方法可用薄膜过滤法或
10、双倍浓缩培养基法。,清洁验证步骤及方法,-当可接受标准量很小时,样品处理方法：对照品溶液加入法增加取样面积或取样量浓缩法 -检验方法的验证 应至少做线性,清洁验证步骤及方法,3、验证的实施 （1）验证方案制定完毕，人员经过适当培训 （2）正常生产完毕并按照清洁规程（草案）进行清洁 （3）取样、检验 （4）偏差处理 （5）验证小结及验证报告 一般验证报告中应写出：该清洁规程适用于该设备的清洗，准于批准执行。 （6）批准清洁规程,清洁验证步骤及方法,4、清洁验证的日常监控及再验证 （1）对设备清洁验证，一般情况下日常监控只做目测。 （2）再验证 设备变更有可能影响清洁效果时，为了证明清洁规程仍符合
11、要求。 清洁规程修订，可能影响清洁效果时（如清洁剂改变）。 增加更难清洗品种时。 生产一定时期后。,清洁验证的注意事项,1、应进行三次。 2、应有三批生产及清洁的确认。清洁验证应和其它验证协调配合才能真正搞好。 3、现实性、可验证性、安全性是验证合格标准的原则。几个验证类型中清洁验证最可接合实际。 4、擦拭取样时微生物限度检查和理化检查不能在一处及同时。,清洁验证的注意事项,5、处理时应学会最差条件的确定 产品的确定：最难清洗品种 残留物限度的确定：最小批量、最具有活性的成份、增大日服用剂量、安全系数的制定。 取样面积确定： 检验时的浓缩： 6、验证合格后清洁规程方可批准执行。 7、应定期进行再验证。,几个思考题,1、计算机系统、无菌及微生物限度检查方法的验证。 2、如何将验证进行到底？,
