1、重庆圣华曦药业股份有限公司,1,质量控制实验室管理,肖 戎,2,今天的内容,质量的定义 实验室管理基本内容 检验的要素 几个重要术语 OOS调查,3,质量的定义,符合性质量 它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据 适用性质量 它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据 ISO的定义 质量是组固有特性满足要求的程度 ICH的定义 应符合患者、健康专家、监管部门（包括符合批准的法规文件）和其他内部外部客户的需求,4,药品质量,安全 防止污染和交叉污染 符合标准 有效 符合标准 临床效果 可控 合法,难以获得！,5,实验室的基本流程,6,实验室的工作内容,样品测试 物料:原料、辅料、包装材料 中控样品
2、产品 环境监测样品 验证样品 稳定性试验样品 临床样品 ,实验室也是车间！,7,实验室人员职责,监控人员 监督测试流程被有效实施和管理 对实验室流程实施有效管理 定义职责、方法和计划 批准偏差、计划、方法规程和设施规程 确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系,QA,8,实验室人员职责,管理人员 监督实验室流程被有效实施和管理 制定样品接收规程 确保试剂、标准品和设备的使用和控制 制定实验结果的评估批准规程 评估批准实验结果 决定实验多余样品的处置,9,实验室人员职责,操作人员 确保实验条件 按操作规程操作 报告不合格及异常情况 保留样品、试液和标样直至实验结果被批准 报告所有实验结果，
3、并保留所有实验数据,10,检验的要素,人 检验员、实验室管理人员 机 检验设备 料 试剂、溶剂、标准（对照）品、培养基、容器具（试管、滴定管等） 法 标准、操作规程、记录 环 实验条件,11,影响因素,主观因素 检验人员 客观因素 供试品 环境 设施、设备 试剂（包括：标准品、对照品、试液、滴定液、培养基等） 操作程序,12,相关法规要求,法规 药品管理法及相关法规 药品生产质量管理规范 中国药典等相关标准 中国药典凡例和附录中的相关规定,13,以前GMP对检验人员的要求,从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。,14,现在GMP对检验人员的要求,人员
4、数量应当与产品性质和生产规模相适应； 负责人应具有相关专业大专以上学历，相应的专业职称，有足够的管理实验室的资质和经验； 检验人员应具有相关专业中专或高中以上学历，经过所从事的检验操作相关的实践培训并通过考核 -从事实验动物工作的人员应具有相应的专业知识并进行定期培训； -从事药理试验的人员、实验动物管理和饲养人员应持证上岗-从事中药材、中药饮片验收人员应具有相关的专业基础知识和识别药材真伪、质量优劣的技能。,15,人员,质量检验人员基本素质 实事求是、认真负责的工作态度 基础理论知识 实际操作技能,16,人员,基础理论知识 分析方法的基本原理 化学分析 光谱分析 色谱分析 误差概念 药品检验
5、的一般规则 药典凡例 药典附录 ,17,人员,实际操作技能 基本技能 实验室设施、设备使用 滴定管、移液管的使用 HPLC、GC、UV、IR等 实验室设施、设备清洁、保养 玻璃器皿的清洁 仪器的保养 熟练 技巧,18,检验的基本规则,认识 理解 掌握,19,培训,理论培训 操作技能培训 培养检验人员对潜在问题的敏感性,20,考核,理论考核 实际操作能力的考核 针对具体产品的检验方法进行考核,21,举例（盲样考核）,某液体制剂采用HPLC测定含量 配制空白溶液、精密加入至标示量范围内的原料药，作为测试样品（被考核人员不知道具体的含量） 由被考核人员按照规程进行测定。 根据测试结果与样品实际浓度进
6、行比较，评价被考核人员的能力。 每一类的测试均应分别进行测试，考核,22,实验设施、设备,实验环境控制 温度 试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影 响者，除另有规定外，应以252为准 湿度 对设备和试验有显著影响时应适当控制实验室湿度,23,实验设施、设备,目的 可靠 追溯,24,管理基本要求,确认 校准 记录 维护 使用记录,25,检验设备的校准,定期校准 使用前确认 天平 按照仪器规定进行自校和外校,26,校准的目的,为了保证测量设备准确可靠,27,药典对部分设备校验规定,紫外分光光度计：除应定期对所用的仪器进行全面校正检定外，还应于测定前校正测定波长 波长
7、校准 吸收度 杂散光 红外分光光度计：用聚苯 乙烯薄膜(厚度约为0.05mm)校正仪器,上海万逸医药科技有限公司,28,29,用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.04mm)校正仪器，绘制其光谱，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1处的吸收峰对仪器的波数进行校正。傅里叶变换红外光谱仪在3000cm-1附近的波数误差应不大于5cm-1以内，在1000cm-1附近的波数误差应不大于1cm-1。 仪器的分辨率要求在31102850cm-1范围内应能清晰地分辨出7个峰，峰2851cm-1与谷2870cm-1吸收带的分辨深度不小于18透光率，峰1583cm-1与
8、谷1589cm-1吸收带的分辨深度不小于12透光率。仪器的标称分辨率，除另有规定外，应不低于2cm-1。,30,药典对部分设备校验规定,溶出度仪 除仪器的机械性能应符合规定外，还应使用校正片校正仪器，按照校正片说明书进行操作，试验结果应符合校正片的规定 色谱仪 系统适应性 理论塔板数 分离度 重复性,31,样品管理,目的 追溯 OOS调查 控制检验工作 防止不按规定进行复试的行为 提高工作效率,32,样品管理,登记 编号 检查 保存 留样 分发,？,33,试剂管理,目的 追溯性 有效性,34,管理基本要求,选用适宜的试剂 配制记录 试剂名称 试剂批号 配制过程 配制量 标签内容完整 储存条件和
9、使用期限,35,试剂选用原则,标定滴定液用基准试剂； 制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者， 则应采用基准试剂； 制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂； 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。 药典“附录”规定,36,试液的储存条件和使用期限,参照药典附录的规定,37,检验记录,记录目的 追溯 真实地、完整地反映检验过程 提示,38,检验记录,如何真实、完整地反映过程？ 应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。 保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。,39,管理目标,原始 真实 完
10、整 可追溯,40,关键点,控制收发 记录编号，计数发放 加强内部监管,麻烦！？,41,检验、复核、审核制度,降低发生差错概率的有效手段 检验人的职责 复核人的职责、资质 审核人的职责、资质 关键认真负责,内部监控系统？,42,复核、审核要点,记录、数据完整、真实 公式正确 计算准确 偏差符合要求 过程规范 运用标准正确,43,报告系统,及时 准确,44,检验的依据,中国药典药品注册标准企业标准,45,药典凡例,“凡例”是解释和正确使用中华人民共和国药典进行质量检定的基本指导原则，并把与正文、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定同样具有法定的约束力。,
11、46,“凡例”中“精确度”部分内容,试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g“,系指称取重量可为0.06-0.14g;称 取“2g“,系指称取重量可为1.5-2.5g;称取“2.0g“,系指称取重量可为1.95-2.05g;称 取“2.00g“，系指称取重量可为1.995-2.005g。规定“精密称定”时，系指称取重量应 准确至所取重量的千分之一；规定“称定”时，系指称取重量应准确至所取重量的百分 之一；规定“精密量取”时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管 的精度要求；规定“量取”时，系指可用量筒或按
12、照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。,47,术语,准确度 精密度 误差 偏差,48,准确度,测量结果与测量真值之间一致的程度 准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误差越小，准确度越高；误差越大，准确度越低。,49,准确度,50,精密度,在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合的程度。 精密度的大小用偏差表示，偏差越小说明精密度越高。,51,精密度,52,误差,测量误差（绝对误差） 测量结果减去被测量的真值所得的差 相对误差 测量误差除以被测量的真值所得的商,53,误差,随机误差 测量结果与在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值
13、之差（多次测量可以减少随机误差） 系统误差 在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值与被测量的真值之差，称为系统误差,54,偏差,标准偏差相对标准偏差,55,对一些检测方法偏差的要求,中和法（或酸碱滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3% 氧化还原法（或氧化还原滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3% 络合滴定法（主要为EDTA滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3% 非水滴定法（主要为高氯酸滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3% 银量法（主要为硝酸银滴定法）：含量测定的相对偏差不得超过0.3% 重量法（主要为沉淀重量法）：含量测定的相对偏差不得超过0.5
14、%仪器分析方法：含量测定的相对偏差不得超过1.0%,56,新版GMP主要增加内容,检验结果超标调查 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,57,OOS调查,OOS 不符合标准的结果（Out-of-specification） OOT 不符合趋势的结果（Out-of-trend）,58,OOS产生的原因,分析操作误差(包括设备/仪器、设施、分析员、样品、测试步骤等引起) 与工艺无关/生产操作人员误差 与工艺有关/生产工艺误差。,59,OOS调查的目的,确认发生的原因 检验 生产 纠正与改进CAPA,60,调查的基础,检
15、验原始记录 完整 真实 可追溯 人员 经过培训 具备相当的理论基础和实际操作水平 调查程序和记录 科学 严谨 完整,61,调查的基本步骤,实验室调查 扩展调查,62,实验室调查,确定超标结果是否有效 -检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确 认的仪器。 -回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。 -检查原始数据，包括图谱及任何可疑的信息。 -回顾检验结果及其计算。 -确认仪器性能，检查保留的溶液和使用的玻璃器皿的外观 有无污染； -确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。-评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验 证数据和历史数据建立的质量标准。 -评估分析或产品的历史；
16、 -检查取样程序。 -检查检验人员的培训情况及其经验。,63,实验室调查,当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过 程，超标结果无效。 -无效检验结果的初步调查应记录在实验室调查报告中； -调查报告须对样品处理或检验期间发生的错误进行详细描 述； -调查报告应有预防再次发生而采取的纠正措施。再检验 再检验的样品须取自均一的原始样品； 可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器检验 再检验合格，最初的检验结果无效； 再检验为超标结果，再检验结果用于对产品批的处理决定。,64,扩展调查,QA组织相关部门（QA、QC、生产、设备等）人员组成调查小组对以下可能导致OOS的原因逐一进行调查
17、确定。 人员原因： QC外取样人员的培训； 是否存在人为错误等。 设备原因： 常规设备； HVAC系统，纯化水系统，压缩空气系统等。 物料原因： 产品的仓储情况； 实验样品的代表性。 方法原因： 制造过程是否存在异常情况； 设备拆装方法（如清洗消毒过程的拆装）。 质量文件： 批记录回顾； 原辅料检测结果回顾； 趋势分析及历史状况回顾。,65,扩展调查,若对生产过程和待检物料/产品进行的回顾及讨论结果不能查明OOS或OOT的原因，通常采取的措施是进行重检。 重检须考虑设计方案和目的，并经质量负责人批准。重检所需数据量至少是原始数据量的2倍，通常按下述设计重检： 由第二名检测人员执行重检。 或由两
18、名检测人员互相独立完成重检。 通常情况下，重检工作仍使用原始样品，除非能够证明原样品不具代表性，或同批样品不够重检使用量时，才涉及重新取样。 重检工作完成后，不管结果如何不允许再次重检。,66,扩展调查,如果扩展调查并未找到问题的源由，且重检数据仍超出规定那么有必要对此事件作慎重评估，按偏差调查程序继续调查问题的真实原因。同时考虑下列处理措施： 物料/产品的处理 挽救待检物料/产品的正确行动 防止类似事件重现的改进行动 对同质不同批和同批其他物料/产品的牵连,67,一些例外的情况,下列一些情况下可以不按OOS程序调查 在稳定性实验中，当得到一OOS结果，由对待检物的认识或由分析趋势可预测其结果有效，可视本规程不适用。 一次实验得到的OOS或OOT结果，能被其他实验的结果证实如低含量结果能被杂质含量高的结果佐证，则原结果有效，只需记录该异常，可以不复查和调查。 无菌检查结果超标。 含量均匀度、溶出度的一些特殊实验结果。如溶出度实验中6片中有一片的结果小于Q-10%，但大于Q-20%，且6片平均值大于Q，按药典规定直接重新检测，可不视为OOS。,68,69,谢谢,
