1、临床试验生物统计学,上海交通大学医学院生物统计教研室 上海泰格医药科技有限公司 苏炳华 2012年3月12日 药物临床试验质量管理及安全性评价研讨会,参考文献（一）,1. 药品注册管理办法 2007.10.1国家食品药品监督管理局 2. 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则北京.中国医药科技出版社，2002.5 第一版. P85-P97. 3. 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 2005.7 4. 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 2005.7 5. 药物临床试验质量管理规范 2003.8.6 6. 医疗器械临床试验规定（局令第5号）2004.1.17 国家食品药
2、品监督管理局 7.化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 2005.7 8.化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 2005.7 9. ICH- E3：stracture and content of clinical study reports (2000) 10. ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 11. ICH- E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials,参考文献（二）,12.Guidance fo
3、r Industry Non-Inferiority Clinical Trials U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center。March 2010 13. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Guideline on the Choice of the Non-Inferiority Margin。 London, 27 July 2005 Doc.Ref.EMEA/CHMP/EWP/5872/03 C
4、orr,2011,1,26发布的“关于药品审评中心调整主要职责和内设机构的通告”,国家食品药品监督管理局药品审评中心设置以下13个内设机构。其中有： （七）中药民族药临床部 （八）化药临床一部 （九）化药临床二部 （十）生物统计学部 等等,药品审评中心生物统计学部的任务,负责各类药品的生物统计学专业审评工作，并为相关专业技术审评提供生物统计学专业技术支持。参与临床试验申请的审评，协助临床审评部门进行临床试验数据库审查，提出生物统计学专业审评意见并形成专业审评报告。承担中心交办的其他工作。,必须具有来自两个大样本和由具有资格的科学专家指导下的、良好对照的随机化临床试验的充足证据,医学产品(如,药
5、物,治疗,疫苗,医用器械)，证明这种医学产品具有所声称的效果，才会被美国的食品及药品管理局批准.,药品临床试验注册的评审要求执行的美国FDA要求,临床试验结果被接受的条件,以资料为基础的充足证据表明试验结果具有:1.临床意义 Clinical Relevance2.统计学意义 Statistical Significance3.稳健性 Robustness4.可重复性 Replication,临床意义,有临床意义的界值的确定应该由主要研究者和生物统计人员共同制定，主要由主要研究者决定。 应该具有充分，完备的临床资料，充分的文献依据，最好有大样本的临床试验资料支持所选择有临床意义的界值，有时还需
6、要Meta分析的资料,统计学意义和稳健性,统计学意义：主要由假设检验统计分析的结果决定，特别是第一类误差决不能大于0.05 稳健性：表达从各个不同方面都能够获得同样的临床试验结论，例如，不同的数据集，各个灵敏度分析，脱落的病例在保守的估计下，统计结果还是支持主要的临床试验结论。,一.临床试验生物统计学工作要求,临床试验生物统计的三个基本要求,1. 试验统计学专业人员指导原则规定药品临床试验中所有涉及到统计学工作需由有资格的试验统计学专业人员具体负责，所谓有资格的试验统计学专业人员系指经过专门培训、具有经验，可以执行生物统计指导原则的生物统计学专业人员。试验统计学专业人员必须自始至终地参与整个临
7、床试验工作。他们与临床试验的研究者合作，确保生物统计指导原则的贯彻执行。 2. 统计方法临床试验使用的统计方法要求使用国内外公认的统计分析方法。 3. 统计软件包临床试验所使用的统计软件包必须是国内外公认的统计软件包，笔者根据临床试验的统计工作实践，体会，最好采用SAS统计软件包。,药品临床试验中的统计学专业人员工作职责,1. 设计方案：协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例报告表。 2. 盲法、随机的实施：指导多中心(双盲)临床试验的标准化操作，包括随机化，设置盲底，协助药物编码。 3. 数据管理：指导数据管理员按标准操作规范对数据进行监控。指导程序员按照统计分析计划书编写统计分析
8、程序。 4. 盲态核查数据集确定选择：在双盲临床试验中和数据锁定前协助主要研究者完成盲态核查，确定统计分析数据集。 5. 统计分析计划书/统计分析报告：起草并完善统计分析计划书，并按已确定的计划书进行统计分析，完成统计分析报告。 6. 试验总结报告：协助主要研究者完善临床试验总结报告。,二。探索性试验和确证性试验临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。虽然探索性试验对有效性的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的正式依据。,确证性试验临床
9、试验的后期，需要通过确证性试验，为药物有效性和安全性提供有力证据。确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。,亚组（Subgroup）是指在一个随机化的研究人群中，具有某些特征的人群，称这个较小的人群为亚组。如性别,年龄的分层,病情的轻重等. 亚组分析（Subgroup Analysis）是指在总的研究人群进行的统计分析以外的，附加的，对具有某些特征的人群（即亚组）进行的分析称为亚组分析。,亚组分析必须列入试验方案和统计分析计划书中，亚组分析是探索性的
10、，它虽能提供进一步研究的线索，但也有潜在误导的可能(potentially misleading)。 所以，它不能作为确证性的结论，如需确证，还要进一步设计专门的确证试验，该试验以亚组人群作为入选对象。,三。主要指标和次要指标,主要指标又称主要变量(primary variable)，目标变量(target variable)。主要指标是能够为临床研究主要目的提供可信证据的指标。一个临床研究根据其主要目的，一般选择1个主要指标。主要指标一般为疗效指标，有时也可采用安全性指标。,次要指标,次要指标(secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的
11、有关的指标，在设计方案中也需明确说明与定义。,主要终点是对试验成败所下的赌注，例如主要终点未达到试验目的，任何次要终点的价值都不大。主要指标的统计方法也可选择主要、次要的备用的方法，当主要统计方法不适用本资料时备用的次要统计方法必须在计划书中说明。任何等数据全部完成后，再去确定统计方法都是不能接受的。,主要指标的确定是非常重要的,由此延伸出一系列的试验设计方法和技巧，例如盲法的执行，主要指标的质量控制，样本大小的估计，统计分析人群的规定，统计模型的确定，中心效应的考虑，指标的结转（即LOCF法），主要指标的变换，缺项估计，替代指标，随访等等，都与主要指标有关。,主要指标要考虑的方面,主要指标的
12、选择 主要指标的质量控制 主要指标的缺失估计 主要指标的数据集的确定 主要指标的数据变换 主要指标的假设检验 多个主要指标的临床试验 主要指标的样本量的估计 主要指标的协变量分析 主要指标的统计分析模型,主要指标的选择,主要指标的选择应考虑到时在相关研究领域中亦有公认的标准和准则。首先应采用相应得临床试验指导原则中已有公认的规定，如果没有合适的指导原则作为依据，可采用前人在相关研究试验中已采用过主要指标应该是可观性强，易于量化的指标。主要指标可以是疗效性指标也可以是安全性指标，应该依据所选择的目标适应症和试验目的而定，必须指出在临床试验方案中主要指标必须有明确的定义和说明。,主要指标的质量控制
13、,主要指标要有明确的定义和说明 定量的主要指标的质量控制一项慢性乙型肝炎的临床试验，以血清HBV DNA，作为主要疗效指标，由于各个实验室定量检测HBV DNA的方法差异较大，为便于质量控制设立中心实验室统一检测，以保证试验结果的可信可靠。 分类别的主要指标的质量控制在肝纤维化治疗的药物临床试验中，主要指标采用病理检测结果，这时受试者需进行肝脏活检，评价治疗前后炎症、坏死及纤维化的改善情况 . 对于肝穿刺规定,肝穿标本统一由专门的病理专家在盲态下进行观察评定,四.数据集,数据集的确定,ITT(Intention-To-Treat)原则:统计分析应包括所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理(治
14、疗)的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分到试验组或对照组的受试者都应完整地随访，记录研究结果如疗效，安全性评价，而不管他们的依从性如何。,三种数据集 1全分析集(Full analysis Set)FAS,依据ITT原则，决定统计分析数据集必须使偏倚达到最小和不增加型错误。统计分析可采纳的数据集有下列三种。全分析集FAS: 是指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。,2符合方案集(Per Protoc
15、ol Set),符合方案集是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集中符合下列三个条件的受试者。 主要指标的基线值完备。 不违背方案，符合入选排除标准，未合 并使用不允许使用的违用药物。 依从性好。,依从性也称顺应性,在受试者随访时，应记录用过的和尚未用过的药物。根据服用的药物数量作顺应性评估。受试者实际服药量 顺应性- 受试者应服药量 方案中可以规定：如受试者顺应性 80，或 120， 则说明顺应性差； 如顺应性差（如 80）则不能纳入PP分析，但此病例仍应包括在FAS分析中。 （这里 80，也可以是 75，但是最低用 70）,3.安全性数据(Sa
16、fety Analysis Set),安全性数据(SS)应包括所有随机化后至少接受一次治疗且至少有一次安全性评估的受试者。,文献中报道的其他数据集,随机化后所有的受试者人群(All Randomized analysis population)，是指按照每个病例随机化后的归属组别进行分析的受试者人群。方案中已规定需按全部随机化分析人群对主要和次要指标进行分析,文献中报道的其他数据集,ITT人群(Intent-to-Treat analysis population):是指包括至少接受过一个剂量治疗的受试者人群，按照随机化时病例所归属的组别进行统计分析，实际上相当于前面所述的FAS人群,文献中报
17、道的其他数据集,ITTM人群(Intent-to-treat-Modify population)，是指ITT人群中符合某些指定条件的受试者人群，可称为修改后的ITT人群。例如在一个流感药物临床试验中定义ITTI，就是ITT中的感染人群(Intent-to-treat-infected population)，是包括至少用过一次研究药物，经实验证实为流行性感冒（第1天病毒培养阳性和/或在基线和研究第21天之间HAI抗体增加大于等于4倍）及经过随机分配的受试者。这时主要疗效分析应建立在ITTI人群。它与ITT人群不一样，因为ITT人群是由随机入组后至少用过一次研究药物的受试者组成，而不管他是否能
18、检出流行性感冒病毒，因为未检出的话表明受试者违背主要入选标准。,五.缺失值,缺失值是临床试验中一个潜在的偏倚来源，因此病例报告表中原则上不应该有缺失值，尤其是主要指标，更加不能缺失。前面提到治疗前主要指标的缺失会直接导致受试者被剔除出FAS人群。对于治疗后主要指标的缺失值，临床试验中常常用LOCF方法估计（Last Observation Carried Forward，翻译为“结转”），即采用缺失值之前最接近的一次观察数代替指标的缺失值。它是对临床试验中主要指标缺失值的一种估计方法。,LOCF估计的特点,1）向前结转：只能用缺失前的观察值，估计缺失值，不能用向后结转的方法； 2）只对主要指标
19、使用结转方法，不适用于其它指标，如安全性数据等等； 3）这种结转不能填入病例报告表中，只出现在盲态核查报告和统计分析的程序中用计算语句表达； 4）这一结转必须在数据锁定前完成，不能出现在数据锁定后，所以盲态核查报告中需要记录在案； 5）主要指标为量表时，量表中某项缺失的估计方法应该特别讨论. 6 ) 对缺失数据的估计与灵敏度分析 结转方式的决定。,六.数据变换,数据变换是为了确保资料满足统计方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。例如乙型肝炎的临床试验中，在统计分析前，对HBVDNA定量值作以10为底的对数变换，E抗原
20、定量观察值也作相似的对数变换。是否对主要指标进行变量变换，一般根据以往研究中类似资料的性质，并在试验设计阶段即做出规定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中加以说明。,根据国际抗癫痫联盟（）最新治疗指南。因为癫痫发作频率并不符合正态分布，不能直接进行协方差分析，在统计分析时，对癫痫发作频率进行对数转换，即采用ln（1+x）的转换方法，然后进行协方差分析。以前是使用反应率（28天）：,七.协变量分析,评价药物有效性的主要指标除药物作用以外，也会收到其它因素的影响。如受试者的基线情况、不同治疗中心受试者之间差异等因素，这些因素可作为协变量参与构建统计分析模型。在试验前，应认真识别
21、可能的具有重要影响的协变量，明确分析方法以提高估计的精度，补偿处理组间由于协变量不均衡所产生的影响。协变量的选择，一般需在临床方案中写明，至少应该在数据锁定前盲态核查时决定。如果数据锁定后再作选择即使有千条万条理由，也难免受到责疑。,八。假设检验,临床试验中，主要指标的假设检验可分为：优效性 (Superiority)检验，等效性 （Equivalence）检验非劣效性（Non-inferiority）检验。,差异性检验,无效假设 H0：试验药1 = 对照药2备择假设 H1：试验药1对照药2 或者表达成：无效假设 H0：试验药1 对照药20备择假设 H1：试验药1对照药2 0 如果p0.05
22、不拒绝H0， 说明1与2是一样的，差异无统计意义。,当差异性检验演变优效性检验,无效假设 H0：试验药1 =对照药2备择假设 H1：试验药1对照药2如果不拒绝H0， 说明1与2是一样的，差异（优效性）无统计意义。 如果拒绝H0，(p2， 差异（优效性）有统计意义，但是有没有临床意义是不知道的。,当用安慰剂对照时，H0成立就相当于研究药物与安慰剂一样，即无效。当药审部门拒绝该结论，而认为有效时，就犯了错误。所以药审部门对非常介意，一般取=0.05。不允许扩大值。,两类错误,第类错误拒绝了实际上成立的H0，这叫第类错误，记为 ；即假阳性率 第类误差未拒绝了实际上不成立的H0 ，这叫第类错误, 记为
23、 ，即假阴性率把握度(检验效能Power)= （1 ）,与的确定,和的大小应通过类误差和类误差的危害性来决定。以药物疗效论证的临床试验为例，类误差是将疗效与对照药本无差异的药物看作对照药的替品，类误差是将疗效优于对照药的药物看作与对照药的疗效相同。 临床试验中一般取0.05,80。,第一类误差的调整,在临床试验中，需要对显著性水准调整的情况有： 1.多组设计的临床试验，由于涉及到多重比较，为保证整个试验的水准不被放大，需要调整两两比较时的水准； 2.临床试验采用多个主要指标，只要有一个指标的假设检验拒绝H0，就可以得出统计结论时，需要调整水准。 3.在序贯设计或带有中期分析的临床试验中，由于涉
24、及到多次统计分析，需要对水准调整， 具体的调整方法是按要求进行消耗函数计算。,ICH-E10 文件中指出，能够提供药物有效性的证据有二个方法：第一是用优效性检验，试验药优于安慰剂(Placebo)，或试验药优于空白对照(No-treatment ) ，或试验药优于阳性对照药(Active)，或试验药高的剂量组优于低剂量组(Lower Dose)； 第二是在阳性对照试验中，试验药等效于(Equivalence)阳性药物，或非劣效于(Non-inferiority)阳性药物。,优效性检验的假设检验,无效假设 H0: 试验药A的疗效-对照药B的疗效 备择假设 H1:试验药A的疗效-对照药B的疗效 检
25、验结果：如P0.025,按单侧0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断A药优于B药；如P0.025，则拒绝H0假设，接受H1假设，可以认为试验药A优于对照药B。,无效假设 H0: 试验药 A的疗效-对照药B的疗效 - 备择假设H1: 试验药A的疗效-对照药B的疗效 - 判断结论： 如P0.025,按单侧0.025的检验水准不能拒绝H0假设，即无法判断试验药A药是非劣于于对照药B. 如果P0.025，则拒绝H0假设， 可以认为：指定的下， 试验药A是非劣于对照药B的.,非劣效性检验的假设检验,无效假设,备择假设,H0,H1,- ,非劣效性,治疗药- 对照药 （95%双侧可信区间）,不成立
26、,非劣效成立,(,等效性检验,等效性检验的假设检验是二个：（一） 无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效-，备择假设 H1： A药的疗效-B药的疗效 -（二）无效假设 H0: A药的疗效-B药的疗效备择假设 H1： A药的疗效-B药的疗效 如P10.025 且 P20.025，则同时拒绝二个H0假设，接受二个H1假设，可以认为A药等效于B药。,等效性,非等效,无效,备择,H0,H1,0,- ,H0,无效,治疗- 对照,等效,非等效,(,),误解,无显著性 (活性对照的优效性试验),非劣效性/等效性,非劣效性临床试验实施的一般步骤,1. 列出临床试验目的：试验药非劣效于阳性对照药的假设检验。
27、2. 根据试验目的，选择阳性对照药，在临床试验中采用已知的有效药物作为试验药的对照，阳性对照药物必须是疗效肯定，医务界公认，最有权威的公认是药典中收载的药物，特别是最近药典中收载。阳性对照药应选用已知的，对所研究的适应症最为有效安全的药物。阳性对照药的疗效必须明确。最好选择既往具有安慰剂随机对照试验的药物。如果多个药物都可以是阳性对照应当选用效果的点估计最高的阳性药物。,3.非劣效性检验的界值 （Non-inferiority Margin）,根据阳性对照药的充分，完备，临床资料，选择有临床意义的非劣效性界值M1,M2，在方案中需叙述选择的理由，应以充分的文献依据支持所选定的M1,M2值是合适
28、的。非劣效性检验的界值的确定应该由主要研究者和生物统计人员共同制定，主要由主要研究者决定。,非劣效性检验的界值的确定,的确定分成二个步骤：M1，M2的确定方法。 （）M1界值的确定 （）M2界值的选取,（）M1界值的确定 试验药物优于安慰剂的保证,M1是非劣效性试验中阳性药物的全部效应值（相对于安慰剂的净效应），如果阳性对照药以前执行过与安慰剂比较的随机对照试验，根据临床试验结果，可以计算出阳性对照药C与安慰剂P效应差值(CP)的点估计值及其95双侧可信区间。其下限值记为LCL。这里LCL必须大于0。否则意味着阳性药与安慰剂差异没有统计意义，作为阳性对照药就是不合适的。这时可取M 1LCL 选
29、用M1（0,LCL) 作为界值，,M1间接保证试验药物比安慰剂好,现在的临床试验没有直接比较试验药物与安慰剂，但是， M1的非劣效性检验界值的确定能够通过试验药物与阳性对照药的比较，就能间接保证试验药物比安慰剂好，和试验药的效果大于零。,（）M2界值的选取 试验药物的有效性的临床意义的保证,虽然M1的非劣效性检验能够保证试验药物比安慰剂好和试验药的效果大于零。但，并不能保证试验药物的有效性具有临床意义。FDA一般推荐M2=fM1 （0f1）。（1f）表示试验药最少能保持阳性对照药疗效的多少倍，一般地说，f最大可取0.5. 即：要求试验药最少能保持阳性对照药疗效的50%,一个新药的临床试验中，根
30、据所选取的阳性对照药，以前与安慰剂比较的随机对照试验，试验结果是：样本量为177对，阳性对照药有效率0.52,安慰剂有效率0.30, 两组有效率差值的点估计为0.22, 双侧95%可信区间估计是0.1201到0.3199, 由于下限是0.1201,故可取M1 0.12 , 按照美国FDA保守的推荐可以取 M20.5 *M1 =0.06.,4. 设计临床试验方案,将要进行的非劣效性试验方案，在方案设计（包括目标人群、重要的合并用药、终点指标的定义、阳性药物的剂量与疗程、入排标准、分析方法）、方案执行上与阳性药物历史研究尽可能相似，以保证阳性药物的疗效与历史资料显示的疗效相似 ，这就是一致性的原则
31、。,5.写出假设检验,非劣效性假设检验 H0：CT H1：CT0.025，不能拒绝H0，可以认为试验药不是非劣效于阳性对照药，也就是非劣效性不成立。当p0.025，拒绝H0，可以认为试验药相对于阳性对照药的非劣效性成立。有统计学意义，而且具有临床意义,6.估计样本大小,其中,是选取的劣效性假设检验界值； 是阳性对照药的疗效； r值表示试验组与对照组病例数的比例，（r=1表示试验组与对照组病例数的比例为1:1）； U 是标准正态分布的分位点值；常用标准正态分布的分位点值可以查表而得,某新药的临床试验中，选取的阳性对照药有效率0.52,假设新药的有效率与阳性对照药相同，取 M2 0.06, 0.0
32、25（单侧），0.2，r1代入公式可以估计需要样本是：1088.7 取 1089例 采用PASS2008软件包，估计最低样本量为每组1089例，,7.严格的高质量执行试验方案,不论那一种假设检验都要求高质量的执行试验方案 在优效性检验中，草率的试验质量能够导致得不到优效，所以优效性检验主要使用FAS数据集 在非劣效性检验中，较差的试验质量能够导致不正确的非劣效性结果。所以非劣效性检验主要使用PP数据集,8.非劣效假设检验统计分析方法 采用双侧可信区间方法,完成临床试验后，进行统计分析时，非劣效假设检验可以采用可信区间的统计方法，即：根据试验结果计算：阳性对照药试验药疗效差 阳性对照药试验药疗效
33、差的点估计和95%双侧可信区间。如果95双侧可信区间的上限小于，则以p0.025拒绝H0,而认为试验药非劣效于对照药，否则非劣效性不成立，见图1，,也可以计算试验药阳性对照药疗效差可以计算试验药阳性对照药疗效差的点估计和95%双侧可信区间。如果95双侧可信区间的下限大于，则以p0.025拒绝H0,而认为试验药非劣效于对照药，否则非劣效性不成立，见图2，,非劣效性临床试验有三个关键步骤，,应该具有阳性对照药的充分，完备的临床资料，充分的文献依据支持所选择有临床意义的非劣效性界值M1,M2；2. 拟要进行的非劣效性试验方案，尽可能与阳性药物历史研究相似； 3. 高质量执行非劣效性临床试验。,实例样
34、本大小的估计,某试验药与阳性对照药作非劣效性检验 文献报道阳性对照药有效率是75%,取非劣效界值7，按照0.025（单侧），0.2， r1，估计样本大小？假设 试验药有效率也是75%,由PASS2008,估计得 n1=n2=601,以下的做法可以吗？那一个是对的,非劣效界值不同时,样本大小的变化, 非劣效界值7，主要由研究者根据文献决定的. 阳性对照药和试验药有效率同为75%, 按照0.025（单侧），0.2， r1， 界值 样本估计 界值 样本估计4% 1840对 9% 364对5% 1178对 10% 295对6% 818对 11% 244对7% 601对 12% 205对8% 460对,
35、以下的做法可以吗？那一个是对的,试验药有效率不同假设时样本大小的估计, 假设 阳性对照药有效率是75%,非劣效界值7，按照0.025（单侧），0.2， r1， 试验药有效率 样本估计 试验药有效率 样本估计73% 1208对 80% 190对74% 829对 81% 159对75% 601对 82% 135对76% 454对 83% 115对77% 354 对,本临床试验目的：试验药非劣效于阳性对照药的假设检验,如果阳性对照药有效率是75%,只允许将 试验药有效率假定为75%，不允许将试验药有效率假定为大于75%。 上例中，假设 试验药有效率是83%,（注意：已经违背了假设，这时应该考虑优效性
36、检验的） 由PASS2008,估计得 n1=n2=115。 实际上，相当于将两组有效率的相差值（83-75)8%，也计入非劣效界值中，这时 非劣效界值实际上是 15，按照0.025（单侧），0.2， r1，由PASS2008,估计样本131对,以前没有阳性药与安慰剂的随机对照的试验-非劣效界值 的确定,2010,10 SFDA的抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则,指出: 如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定非劣效界值 ，此时 一般取在阳性对照药疗效的10%15%倍之间。阳性对照药的疗效可根据文献报道或有目的医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。,非劣效界值 的确定,本例资
37、料阳性对照药270例的有效率为73.44，双侧95%可信区间是 68.2% 到78.7% ，如果取疗效的1015倍,大致可取非劣效界值10，按照0.025（单侧），0.2， r1， 估计样本大小.,九.统计分析模型,所谓模型(Model)是指在某些理论和假设的基础上，对实际研究对象的一些主要因素（或指标，或基本量）的相互关系作出的描述。如果属于物理方面的描述，则称为物理模型；属于抽象的符号公式，则称为数学模型；如根据统计理论进行的描述称为统计模型,常用的统计模型,在临床试验资料的统计分析中使用的是统计模型，常用的统计模型有:方差分析模型(Analysis of Variance model)一
38、般缐性模型(General Linear Model)对数缐性模型(Log-Linear Model)logistic模型(Logistic Model) 生存分析模型(Survival Analysis Model)等。,高维列联表模型(contingency table) 多元线性回归模型(multiple linear regression) 简称为多元回归模型(multiple regression)。 判别分析模型(discriminant analysis) 聚类分析模型(cluster analysis),多中心临床试验主要指标分析的统计模型,多中心临床试验主要指标分析的统计模型
39、中需考虑到中心的效应。如果无中心效应，即中心间处理效应是齐性的，则在模型中常规地包含交互作用项将会降低主效应检验的效能。因此主要指标的统计分析应采用一个考虑到中心间效应的统计模型，不应包含中心与处理的交互作用项，但是必须检测中心与处理的交互影响。,多中心临床试验使用模型,一个多中心临床试验，首先需检测中心与处理间的交互影响，为此应先使用模型指标处理中心处理与中心交互影响 然后使用模型 指标处理中心 多中心临床试验最后的统计模型除包含中心与处理外，不应包含交互影响 一般地说合适的统计模型的选择是至关重要的，如果模型选择不当，会造成统计分析的失败。对于多中心临床试验，统计模型的重要性更为突出。,十
40、、样本含量,新法规第32条指出：药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和有关统计学的要求，并且不得少于本办法附件规定最低临床试验病例数。 新法规对临床试验的最低病例数（试验组）要求是：I期为20至30例， II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。,临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。 样本的大小通常以试验的主要指标来确定。同时应考虑试验设计类型、比较类型等。在确证性试验中，样本含量的确定主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。类错误常用5%，类错误应不大于20%。,IV期临床试验样本量,从有效性评价来说，IV期临床试验样本量的确定与
41、以下因素有关，即：设计的类型、主要指标的性质（测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I类和II类错误的概率等。从安全性评价来说，IV期临床试验主要考察广泛使用条件下药物的安全性，发现少见的不良事件(或不良反应)。,估计不良事件发生率的方法,一个简单估计不良事件发生率的方法，假定n个受试者的试验，经临床研究未发现某项不良事件，那么该项不良事件的发生概率不大于3/n。换言之如果观察到该不良事件，那么该项不良事件的发生概率是大于3/n。,不良事件发生概率和所需的样本量,所以当IV期临床试验的样本量设定为2000时，就具备了发现发生率大于0.0015的不良事件。 药物临床试验的安全性评价是与有效性评价同样重要的一个方面，但又与有效性评价有一些根本性差别。与有效性评价不同，安全性评价更关注某不良反应的发生率，,联系方式,苏炳华 上海交通大学医学院 教授泰格医药首席生物统计学家 电话：021-32503700,01,02,03,04,05,06 FAX 021-32503707 E-mail: S ,Thank you!,
