1、中外 GMP的主要差距及对策江苏 无锡内 容1、我国制药行业 GMP的回顾- 与国际 GMP的主要差异- 滞后 GMP标准带来的 遗憾2、我国 GMP的方向及与接轨的思考- 与国际接轨的难点- GMP标准的修订方向 我国 GMP与国际间的差距上述表中数据足以说明，我国 规范 在管理的各个方面， GMP要求阐述不够详细，软件不足，显而易见中外 GMP篇幅比较（中文字数）分 类 通 则 无菌 药 品 小 计WHO GMP 2.6 1万 3.6万EU GMP 2 1万 3万FDA CGMP 2 7万 9万中国 GMP 0.76 0.15万 1万FDA 无菌药品 GMP指南行业指南无菌制造工艺生产无菌
2、药品的 CGMP5万字行业指南人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南2万字欧、美无菌药品 GMPn CGMP 无菌药品n 7万字（ 5万 +2万）n 欧盟无菌药品n 1万字n 中国无菌药品n 0.15万字n 我国缺乏配套文件n 规范没有明确要求，肯定会导致药品生产企业管理的不到位欧盟无菌药品 GMP附录洁净区级别分类对照表WHO（ GMP）美国（ 209E）美国（ 习惯 分 类）ISO/TC（ 209）EEC（ GMP）A M3.5 100 ISO 5 AB M3.5 100 ISO 5 BC M4.5 10 000 ISO 7 CD M6.5 100 000 ISO 8 DWHO GMP 20
3、02 标准新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查 WHO 技术报告 902， 2002A级没有要求连续微粒测试级别静 态 动态最大允 许 粒子数 /m3 最大允 许 粒子数 /m30.5-5.0m 5.0m 0.5-5.0m 5.0mA 3 500 0 3500 0B 3 500 0 350 000 2 000C 350 000 2 000 3 500 000 20 000D 3 500 000 20 000 不作 规 定 不作 规 定级别 b 空气 样CFU/m3 沉降碟 (90mm)CFU/4小 时 c 接触碟 (55mm)CFU/碟 5指手套CFU/手套A 3 3 3 3B 10 5
4、5 5C 100 50 25 D 200 100 50 WHO GMP 2002 微生物限度沉降碟的暴露时间，一般 4小时，我国为 0.5小时，偏短 中国中国 GMP（ 1998 修订）修订）洁 净 级 别尘 粒数 / 立方米 微生物最大允 许 数 0.5m 5m CFU /立方米 CFU/皿 ( 90 mm 半 小 时 )100 级 3 500 0 5 110 000 级 350 000 2 000 100 3100 000 级 3 500 000 20 000 500 10300 000 级 10 500 000 60 000 1000 15我国百级标准采用了国际标准中 B级（乱流百级）的
5、限度标准标准没有阐明对气流组织的要求 规范 -98 滞后的说明 98标准不如 92年 GMP要求明确， 1998年修订时， 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确 层流标准采用了国际上 B级的限度：我国 98版将国际上 B级的动态指标， 作为静态百级的标准，不考核动态测试结果，与 WHO GMP 相差很大 不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 对小容量注射剂，不要求层流保护 不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别 沉降碟 0.5小时，远低于国际标准滞后 GMP标准带来的 遗憾滞后的标准带来三大 遗憾：n 无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险n 资源的浪费：总体上
6、过大、过复杂的更衣系统n 委托加工难出国门n 业内大公司的老总甚至抱怨，滞后的标准不可能改善我们大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国际接轨的水平和 GMP优势的回报。n 业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重复建设开了绿灯n 当然，这些提法并不全面，因为 GMP改造中，诸多社会力量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对 GMP要求的关注和研究。齐二药管理环节的启示n 齐二药，辅料鉴别？n 检验环节失控，检验人员违反 GMP有关规定n 将 “二甘醇 ”判为 “丙二醇 ”投料生产；n 涉及品种：亮菌甲素注射液，小儿对乙酰氨基酚灌肠液、葛根素注射液、盐酸萘福泮注射液、倍
7、他米松磷酸钠注射液n 二甘醇在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭n 美国 68年前，发生类似事件齐二药法人代表向东后果及社会影响n 对齐二药影响 -市场丢失、公司跨台n 5个品种、 12批产品被认定为假药n 品种包括：n 亮菌甲素注射液n 小儿对乙酰氨基酚灌肠液n 葛根素注射液n 盐酸萘福泮注射液n 倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。n 死亡人数及受伤害的人数很难统计正确n 处理情况还没有正式公布The FDA, BUSINESS, AND ONE HUNDRED YEARS OF REGULATIONn 1937年，美国田纳西州出售磺胺醑剂 240加仑，生产公司为 Massengilln
8、采用二甘醇（ diethylene glycol）作为溶剂，二甘醇稍有甜味，当时出发点是改善口味，扩大市场n 1937-09-04起，发现肾功能衰竭的病例 358名， 11月底死亡人数达 107人，大部为儿童。n FDA全国有 239调查员， 4周内召回了市场投放数的90%n 保护公众健康 -美国食品药品百后监管历程n 1938年 6月 1日，美国总统罗斯福签署 食品、药品和化妆品法 （ Food, Drug and Cosmetic Act），增加了 “任何药品上市以前，必须证明其安全性 ”的条款。n 欧美要求：鉴别项目必做安徽华源 - “欣弗事件 ”n 2006.08.05下午 4点钟，根
9、据国家药品不良反应监测中心报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告数 81例，涉及 10个省份。其中三例死亡病例报告。n 这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉针剂，没有大输液和水针。国内企业 100度 10分钟。而且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国外只能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不用这个品种。 n 国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行指导有关处置工作。印度 Claris 见闻n 有 25个州，和中国相似，每个州有药品管理部门n 2万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业 n 与我国相似，实行中央及地方二级管理n GMP强制执行
10、，没有通过本国 GMP的药品不得进入市场； WHO 将成为强制执行的目标，还在讨论n GMP同时管理原料药及制剂厂，有本国的 GMP，洁净区划分为 4级，和 WHO 完全一致。n GMP认证采用灵活方法，高档次的按 WHO 标准n 在药品主管机构中，设 WHO GMP 办公室，有外国专家，按 WHO GMP 要求检查，通过后，发 WHO 的GMP证书与国际接轨的思路 汲取欧、美及 WHO 的科学管理思想 采用欧洲 GMP的模式 执行 WHO 的标准（逐步） 学习国际规则，创造条件，加盟 PIC/S 从修订 GMP标准开始，逐步实现接轨SFDA通过修订 GMP，必将更好引导 GMP潮流，为我国制药业的国际化创造条件。中 文 英 文 备 注等同采用 IDT=Identical 不 现实等效采用 EQV=Equivalent 标 准 还 只能在 WHO GMP 上不等同采用 NEQ= No-equivalent 98参考， 现 不符合入世的要求修订草案n GMP规范 -98修订n 基本要求 7600字n 12章n 88条n 修订草案n 基本要求 2.5万字n 16章n 56节n 255条附录：先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等
