1、院内获得性肺炎的抗菌药物优化治疗,中国人民解放军急救医学中心 第二军医大学长征医院急救科 陈德昌,内容提要,概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略,全身性炎症反应综合征 (SIRS),机体对不同损伤产生的全身性炎症反应 损伤可以是感染的,也可是非感染性 SIRS诊断标准:1) T38或90/分 3) RR20次/分或PaCO212000或10%,Sepsis = Infection+SIRS,细菌侵入,临床体征,Sepsis-induced hypotension: SBP90mmHg 或下降幅度比基础压低40mmHg 并排除其他导致低血压的原因,Sepsis + o
2、rgan dysfunction,Severe sepsis + shock,Septic shock,发病机理,医护人员,患者,患者,病原体 （媒介包括：医疗器材及设施、空气、水、污染物等）,高危因素,高危因素,与患者相关的高危因素,与治疗相关的高危因素,男性 基础肺脏疾病多系统脏器功能衰竭,插管和机械通气误吸、体位肠道营养抗感染治疗H2受体拮抗剂和制酸剂,内容提要,概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略,早发型和迟发型,早发型：入院4天内发生，预后较好，常由抗生素敏感细菌引起。迟发型：入院5天或以后发生，由多耐药菌引发，死亡率升高。,HAP病原学,早发 ( 5 d
3、ays),肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 肠杆菌,铜绿假单胞菌 不动杆菌 肺克 肠杆菌 MRSA,中期（5-15 days ）,Rate/10,000 discharges,Incidence of Nosocomial Bacteremia NTUH, 1984-2004,引起HAP/VAP最常见的MDR菌 铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌对许多抗生素类药物具有固有的抗药性 耐药性由外排泵介导，外排泵的表达可能始终存在或由于突变而上调 外膜孔通道（OprD）表达降低可引起对亚胺培南和美罗培南的耐药，或根据OprD的变化，发生针对亚胺培南的耐药，但不对其他-内酰胺类耐药 目前一些铜绿假单胞
4、菌的MDR分离株仅对多粘菌素B敏感,不动杆菌 耐药特性,绝大数对头孢菌素耐药(Multi-drug resistant,MDR) 碳青霉烯类的耐药率上升 对现有抗菌药物都耐药(Pan-drug resistant,PDR),Brooklyn（15家医院）不动杆菌占 G- 10% 50% 对碳青霉烯类耐药 10% 对所有常用抗生素耐药(PDR),Susceptibility of Nosocomial Strains of Acinetobacter baumannii NTUH, 1986-2004,%,64.3%,泛耐株发生机制,.,内容提要,概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR
5、和PDR治疗策略,17,定 义,HAP（院内获得性肺炎） 发生于入院48小时后的肺炎 入院时不处于潜伏期 VAP（呼吸机相关性肺炎）插管4896h后 HCAP（健康护理源性肺炎） 任何患者 发病前90天内曾在急诊病房住院 2 d 就住于护理院或长期使用医疗设施 发病前30d内接受过静脉抗生素、化疗或伤口处理 血液透析,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388,1999年美国肺炎会议（pneumonia summit)标准,肯定肺炎新发、进展或持续肺部浸润气道内脓性分泌物+肺脓肿和针吸活检阳性结果剖胸和尸检证明(脓肿或PMN浸润实变) ，并且组织标本
6、培养细菌104cfu/g,任1条,可能肺炎,同前 同前+BAL或PSB定量培养阳性 下呼吸道分泌物病原体和48h内血培养均呈阳性且为同一病原体 胸液与下呼吸道分泌物培养出同一病原体 剖胸和尸检证明(脓肿或PMN浸润实变) ，并且组织标本培养细菌 104cfu/g,任1条,呼吸机相关肺炎*(VAP)诊断指标,* 如果A, B, C三项均符合即诊断为肺炎,内容提要,概述与发病机理 病原学 HAP和VA诊断 MDR和PDR治疗策略,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 革兰阴性杆菌耐药情况 2006-2007年度报告,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿
7、假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶
8、,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,降阶梯治疗 De-Escalation Therapy,起始适当的广谱抗生素 重锤猛击 根据临床疗效和微生物结果再评价 临床和实验室的关系 根据评价结果调整抗感染方案 降级换用窄谱抗生素,常见MDR病原体的治,推荐应用抗生素联合治疗方案单药治疗耐药发生率较高。尽管联合
9、用药并不必定能够防止耐药的发生，但确实更有可能避免治疗不恰当或治疗无效。联合氨基糖甙类抗生素与内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。,铜绿假单胞菌,（2005年ATS指南）,常见MDR病原体的治疗,应避免单独使用第三代头孢菌素。第四代头孢菌素头孢吡肟治疗ESBL(+)肠杆菌感染仍有争议，对于之前曾接受第三代头孢菌素治疗的患者而言，头孢吡肟的安全性仍未明确。最有效的药物为碳青霉烯类抗生素。,ESBL(+)肠杆菌,（2005年ATS指南）,常见MDR病原体的治疗,最有效的药物包括舒巴坦、碳青霉烯类、多粘菌素E等。舒巴坦对不动杆菌具有直接的抗菌活性。并无证据显示联合
10、治疗方案能改善治疗结果。,不动杆菌属,（2005年ATS指南）,针对细菌产酶舒巴坦有效抑酶5,1.舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜,2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶,3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,舒巴坦与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制 -内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的-内酰胺环逃逸 -内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图),5 汪复, 张婴元主编. 实用抗感染治疗学 2004版.,针对孔蛋白(Opr)缺失舒普深经由更多 孔蛋白通道深入菌体内部9,头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3 种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)， 而碳青霉烯类主要通过Op
11、rD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。 (此图为模式图),9 Satake S, Yoshihara E, Nakae T. Diffusion of -Lactam Antibiotics through Liposome Membranes Reconstituted from Purified Porins of the Outer Membrane of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,针对细菌外排泵舒普深有效抑制外排10,头孢哌酮,舒巴坦+头孢哌酮,
12、舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC 酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MICs 下降8 倍。,10 Nakae T, Saito K, Nakajima A. Effect of Sulbactam on Anti-Pseudomonal Activity of -Lactam Antibiotics in Cells Producing Various Levels of the MexAB-OprM Efflux Pump and -Lactamase. Microbiol Immunol 2000; 44(12): 997-1001.,HAP和VAP开始治疗的合适时间,多数在疑及VAP时约12小时开
13、始经验治治疗,采用CPIS定义VAP的改善,63位病人，呼吸机使用72小时 血培养或支气管肺泡灌洗液培养确诊为VAP CPIS测定：VAP前3天(VAP-3)、VAP发生时(VAP)、VAP发生后3(VAP+3)、5 (VAP+5)、 7 (VAP+7)天 该组病人中CPIS从VAP-5到VAP上升，然后进行性下降 30位生存的病人中CPIS下降显著，33位死亡病人中CPIS下降不显著 在CPIS的单个指标中，只有PaO2/FIO2 从VAP+3天起在生存与死亡的病人间有区别,Luna et al. Crit Care Med 2003; 31:676-682,Overall (n=63),Non-survivors (n=33),Survivors (n=30),CPIS的变化,ADEQUATE,INADEQUATE,INADEQUATE,ADEQUATE,CPIS的变化与抗生素的合理性,HAP和VAP停用抗生素原则,确认为非感染性病因所致的浸润 如肺膨胀不全、肺水肿感染症状/体征消除 体温 250,HAP和VAP抗生素治疗疗程,多数为7-14天, 决定的因素为到临床有反应的时间, 而不是病原菌, 因而在有反应后至少再用3天,重症感染的病理过程,感染 脓毒症严重脓毒症脓毒性休克MODS或MOF,康复,死亡,细菌内毒素、 外毒素和由此 诱导产生的细 胞因子和炎症 介质,谢谢!,
