1、1SCIENTIFIC BACKGROUND光學動力治療法對處理 CNV（choroidal neovascularization） ，關聯於AMD（age-related macular degeneration，age-related maculopathy）形成從最早期光學活性染料的概念在處理皮膚癌 1900 年。早期臨床處理 CNV 的治療展現早期刺激反應和優點深入的研究 。PDT 是基於光敏化劑，其吸收特別光波長，導致他們刺激經由光化學過程導入治療，PDT 處理 是 1 種兩步驟程序，藉著光敏化的藥品是首先對病人管理，經常靜脈內。在 1 個延遲去允許對積聚物和相對有選擇性連結在疾病組
2、織和目標病狀是明顯和特別吸收峰（藥物）一致。此光敏化劑吸收光子能量導致成激發態，轉移其能量到組織的氧分子。能量移轉過程製造激態氧，像單態氧和 OH 自由基，用於治療在處理症狀經過氧化的損傷到記憶增殖目標的生長。最小的損傷被看到在非病狀的組織，由於部份在敏化劑不同的吸收和記憶。因此，小到無損傷發生在那兒。PDT 的成功應用是依賴於三個簡單處理因素：被管制的光敏化劑做（表面積或每個身體重量計算） ，時間間隔在藥物和光應用，和吸收光做在一特別照光層面。此類型的特徵和光照射期間及光束大小是被檢查在稍後部分。PDT 的概念對處理病人之疾病，最早從 1900 年，當 Jesionek 和 Tappeine
3、r 使用曙紅和陽光去處理皮膚癌。最先光學動力研究用於造血 口卜口林 是被 Hausmann 在數年後帶出。Auler 和 Banzer 和 Figge 等人在 1940 年證明各種 口卜口林 對hyperproliferating（擴散、增殖）組織的親和力。在企圖改進侷限和造血 口卜口林 的光學動力性質，Lipson 和 Baldes 發展了一種複雜混合的 口卜口林 物種叫做造血 口卜口林衍生物（HPD） 。首先關於在 HPD 上 PDT 的詳盡臨床報告被 Kelly 和 Snell 於1976 年發表，他們治療循環性表面膀胱癌的病人。PDT 臨床發展是在 1985 年，全世界超過 2000
4、個病人有接受 PDT 治療各種部位惡性病，包含皮膚、肺、食道、膀胱、大腦、和眼。研究證明腫瘤組織能被畫著根或接受重要的復原在沒有損傷附近正常的組織。在研究中腫瘤部分反應由直接細胞組成的效應和對擴散（增殖）到內皮細胞所引起。注意在血管損傷機構上，有一其後的物理療法擴展對非腫瘤新血管增殖於眼裡，像與 AMD 有關的 CNV。非臨床和臨床研究證實有能力引起增殖新血管的血管吸收在視網膜中央窩當維持和（或）改進有疾病痛苦病人視力的敏銳。Photophysics.如果一光子的能量被一光敏化分子所吸收在其基態，一反應的變數可能取代。反應包含光學動力過程，因此，光敏化劑的作用是吸收適當波長的光子和強度足夠提高
5、光敏化劑至激發態。為了一分子吸收電位能和進一步從一穩定狀態能量到一電子激發態，此兩種規範必須被滿足。首先，光子能量必須與分子中電子鍵結的可允許激發態的能量差相配，對可見光而言，此與在最外層價電子一致。第二個需求對吸收發生而言，必須有一特別光量子的電子向量之交互作用，其包含電子移轉從其基態軌域到其新激發態軌域。光量子的吸收將提升能量用2促進電子到一較高能量狀態的方式。激發態分子可能用競爭路徑的方式去除激發態，此路徑之選擇是獨立於對激發態所用的光子。一光之給予波長的能力去驅使一光化學反應被分子的吸收特徵所證明。在導入光學動力過程中，一激發態分子在單重態的路徑之一可能去除激發態是經由一非照射過程稱為
6、intersystem crossing（ISC） ，藉著電子自旋反向，導致一激發三重態。此激發三重態也稱為亞穩態，有一較符何單重態為低的能量，因為在相同自旋的電子之間的 spin-spin 交互作用的排斥力之故。此光敏化劑在其激發三重態時能經歷兩種反應。它能直街與受質反應形成自由基或自由基離子（type I 反應） ，二者擇一之情形下，它能與內生的基態氧反應經由一產生激發態氧的能量轉移機構，像單態氧。這後面的反應是被知為光學動力反應且是 type II。激發態氧是高反應性傾向於很多雙分子且對細胞和組織是有毒的。Photobiology.光學生物在組織中的效應是被光敏化劑之光吸收所驅使，光子吸
7、收（消失係數，極限壓力（ep ） ；cm -1M-1）慨率依賴於波長之處理。在組織中光敏化劑的吸收係數（uap）是 uap=epC，其中C是莫耳濃度。處理 monochromatic（單色）光源在特定波長，光敏化劑之能量吸收率是依賴於有效光線流暢的產物在特別的照射、光敏化劑的濃度、和在目標物組織的光學動力效率。新的第二代光敏化劑有單態氧量子產率高達 90，導致比第一代化合物有更高的效率。對大部分光敏化劑而言，光學動力效率是氧-依賴（II 型反應） 。細胞組成和組織損傷傳達在此樣子將發生接近激發態物種的產量，單態氧擴散距離在細胞的環境有被 Moan（1990）所評估大約 0.1 微米，所以細胞損
8、傷傳達被單態氧將發生接近其世代的部位和能影響大部分細胞的成分，光敏化劑有被展現與膜性的細胞器有關連或局部，像原形質、粒腺體、溶脢體、和細胞內質網狀薄膜。PDT 的最早最快 discernible 敏銳效果在 vivo 中是自然血管，對光學動力治療的各種反應有被注意在貧血症。微觀和巨觀的組織損傷之進展有被好好地描寫對若干光敏化劑包含 photofrin、purpurins（紅紫素） 、phthalocyanines。在損傷的早期和血管的 occlusion（吸收）之間的時間間隔可能使之不同從組織到組織和使用不同的光敏化劑，但是最後血管的 occlusion（吸收）出現成為普通的現象並伴隨著光學動
9、力治療。對血管治療的損傷的主要決定出現為循環的光敏化劑和鍵結於內皮細胞及紅血球細胞膜的層次。血管的 occlusion（吸收）能被誘導在組織短期地曝露於藥物注射後，有較大的時間允許在光敏化劑管理和照明之間，然而光是必需的對血管的 occlusion（吸收）變化很大。因此，敏感而致命的效果在細胞與組織上將依賴於光敏化劑的局部作用在細胞上，此化合物的光學動力效率在那環境中，其吸收光確達到目標區域，且血管的 occlusion（吸收）的動力學和氧氣支持。Devices and Dosimetry.（裝置和劑量學）3光學動力治療需要一典型的光源，但不需要一雷射系統，連接於光傳達系統去適切的應用。裝置包
10、含主要帶狀光從白熾燈或電弧燈，或單色光從雷射於可見光區和近紅外光區。此放射光能被傳送不僅直接從光源裝置且經由纖維透鏡連接在裝置，纖維透鏡被各種專長部分組成，這些部分分配光在一對組織幾何有益的模式中。纖維透鏡的一可區別好處是允許臨床醫生去直接光源在一最低限度侵入性方法於一內部手術過程。對 PDT 在眼睛後面和前面部分的應用，放射光能被傳送經由不僅纖維透鏡且光學的裝置連接於適合診斷裂縫的燈源去允許對瞳孔光的傳送。眼睛的光學的易受影響和性質是在光學動力治療上相容的。可見光被傳送到視網膜有少許吸收喪失。全部之前面部分成分是本質上非散射，因此允許它們的功能如同高品質光學的元素。對比下，鞏膜是高散射對光反
11、射從視網膜和脈絡膜中。它的背後散射進入眼睛的效果是被色素上皮層大大地減少了。光學動力治療是典型被執行使用較低的照射，像 150-200mW/cm2，比那些使用在熱雷射光凝結物為低，在此層次，光化學支配力遠超過熱學機構。溫和的過高熱可能被產生在較高的照射（像 600 mW/cm2） ，它是很清楚的，若光學的力量密度和能量密度是足夠高，然而主要溫度提升能被產生於暴露組織，像例如，在雷射視網膜光凝結物。注意，在光學動力治療和過高熱間各種藥物之連合作用被許多的研究調查所報告。實際的考慮和差異在執行光學動力治療處理經由此裂縫的燈源對抗熱雷射光凝結物是較低照射和光學的力量層次的利用，較長的光應用時期，和漸
12、增的投射尺寸。自從光的級別時期從秒到分，合適的放射光束調整必須被維持，因為光學治療的強度是低的，病人出現忍受延長的光學處理。在病人不能注視因為其雙眼差的視力，眼球後的麻醉對運動不能者可能被偶然地需要。對 PDT 級別而言典型的光學力量需求從 5-50mW 含概光束直徑 0.5-3mm 的投射尺寸。Photosensitizers.（光敏化劑）光敏化劑的管理，在光學應用於一特別波長下被跟隨在適當時間，能導致目標組織的有效治療處理。一所予光敏化劑的控制有效性之因素是 multifactorial 和部分依賴於其農業化學和光學物理性質。就像前面所提的，照射光束的藥物指定波長之吸收光譜可能被使用於光學
13、動力治療。一般而言，波長的選擇與光敏化劑的最大吸收值一致。其他重要的考量包含新陳代謝、pH 、藥劑動力學、和光敏化劑管理的流程，光敏化劑，對病人的管理，也展示一對於血管和生殖組織的相對親和力。這相對地選擇積聚物，和對光活性化作用的能力，提供對PDT 的基礎超過非選擇性治療像熱雷射光凝結物。一些主要光敏化劑的課程有被使用在玻璃和動物模式中對光學動力傷害的機械作用研究和發展一最理想試劑對人類的疾病。在這些試劑中，tetrapyroles、 phthalocyanines、benzophenoxazines、和 xanthenes 有被使用在4ophthalic 應用上。Photofrin（Porf
14、imer sodium）是一光敏化劑，被管廣泛地研究在光學動力治療的藥物應用上，特別對各種癌症的處理。Photofrin ，和它的前驅物，造血 口卜口林 衍生物，是被準備從造血 口卜口林 和是本質上複雜的 oligomeric esters 和其他造血 口卜口林 的混合物。雖然 Photofrin-PDT 在處理各種癌症像膀胱、肺、和食道等有相對好的成效，但是這第一代光敏化劑有產生在更多光學動力效率的光敏化劑具有少量皮膚的光學毒性為其缺陷。Photofrin 有一些缺點包含：1)一短暫 -induced 皮膚的光學靈敏性在注射後約 6-8 週；2)一少量理想活性波長（630nm）對最大化組織滲
15、透；3)一相對的低消失係數（ 2800M-1cm1）在活性波長；和 4)是一多重成分不同光敏化劑的混合。近年來，很多第二代光敏化劑有被發展使用於 PDT，兩者恐水性和親水性光敏化劑是被發展和建議去處理。在藥物載送系統的發展，像liposomes、lyophilization、和 lipid emulsions，有做恐水性藥物傳送較不重要，當可能提供一些益處超過親水性化合物。兩種恐水性第二代光敏化劑有經歷外延的臨床試驗是 benzoporphyrin derivative（BPD；Visudyne）和 Purlytin（tin ethyl etiopurpurin；SnET2） 。BPD 是一減
16、輕 口卜口林 配製在 liposomes 上，有一吸收最大值在接近 690nm 和在 vivo 中是有光學毒性。它具有一快速的毒石動力學（pharmacokinetic；PK ）外形和產生最小的皮膚光學靈敏性在療作為。Purlytin 是一恐水性分子，是配製在一等滲壓、等滲透脂質感光乳劑適合於靜脈內使用。它是一氯型-光敏化劑，有展現最小的皮膚毒性在非臨床和臨床研究，雖然有一較長的 PK 相對於 BPD。它的配製在脂質感光乳劑使之容易關連於嗜油脂的薄膜，像內皮薄膜。Purlytin-PDT 是在多重中心的臨床試驗對 CNV 的處理，其次對 AMD，和對於角膜的 neovascularizatio
17、n（新血管形成）及 glaucoma（青光眼）在臨床前發展之相一樣。Applications.光學動力治療對視覺腫瘤有被利用超過 15 年對於惡性黑腫瘤及視網模病變兩者。光學動力活性染料的濃度在增殖內皮細胞產生一次級骨疽於光學治療後之重要腫瘤復原。這反應有導致此治療的擴大到在眼睛中非腫瘤血管的增殖。Neovascularization（新血管形成） ，一血管的複雜反應，被一不安定介於刺激和血管造影法的抗化劑之間所沉澱，是一般關連於一些視覺的混亂包含 AMD和糖尿病視網膜剝離。兩種情況有重要關連於視覺損傷和眼盲。現在，僅有可阻止的方法被臨床醫生所採取去減慢新血管的成長。理想的治療型式將提供高選擇
18、性和巧妙地控制複雜的血管的破壞和（或）區域，其最小的損傷對於鄰接的正常組織。對 PDT 的潛力去產生選擇性的眼睛之新血管關閉用漸減或最小的次要的損傷對其他結構，已有被研究在一實驗的研究使用兩者恐水性和親水性光敏化劑。第一種使用光學活性製藥的新血管形成在眼睛中的應用之一被報導於 1987，CNV5的關閉在次人類靈長類 Ryan 的模型是首先被用次起點 argon 綠色 PDT 利用雙造血 口卜口林 醚（DHE；dihematoporphyrin ether） 。在這些初步的實驗中，次視網膜和脈絡膜的新血管綜合體之關閉被觀察到用誘導的纖維素-血小板和紅血球細胞所產生，其堵塞吸收新血管綜合體。絨毛膜
19、毛細現象的保存、視網膜色素上皮細胞、和過度的視網膜是被發現在電子顯微鏡評估 PDT 之後。Miller 和同事們展現 PDT 的潛力對吸收脈絡膜的新血管形成在猴子和人類。脈絡膜的新血管形成薄膜是被處理用 690nm 光短暫地跟在光敏化劑注射導致次要連續的新血管薄膜吸收。Purlytin 也有展現希望在脈絡膜和角膜新血管形成的褚新血管形成的處理。ATX-S10.PCC 和 Nakajima 一起在 1986 年發展診斷的準備用一無線電活性放射一短半生期，螯化物試劑含一 口卜口林 金屬錯合物是帶著。在 1989 年導致 ATN-10 的發明，從 1990 年他們開始合成 口卜口林 衍生物帶有主要目
20、標減低 porfimer sodium 再活體的殘餘時間，縮短在 PDT 對病人控制時間，促進 BPD 的控制。他們研究很多類似的化合物在發現且選擇 ATX-S10 於 1991 年。ATX-S10 親水性的藥物，內服於細胞。分子是在血液用 HDL 載送，和其血漿脂蛋白分子。對ATX-S10 在臨床前的研究有展示強的概念物證和好的組織選擇在吸收的新血管而不用損傷周為正常的結構。其他的光敏化劑有不同的化學公式、較長的從體內清除速率、藥物吸收力的不同機制和變更安全性和功效在病人上的程度。進一步估算 ATX-S10 在 AMD 病人是被授權去決定試劑的安全性和功效在處理CNV 病人與 AMD 相關連
21、。至今，沒有短兵相接（肉搏戰）對照下在 ATX-S10和其他 PDT 試劑之間有被使用。*Chemical Name: 13,17-bis(1(S)-carboxypropionyl) carbamoyleth hydroxyiminoethylidene-2,7,12,18-tetramethyl-pMolecular Formula: C42H41N7Na4O12Molecular Weight: 927.79Structural Formula: 6Description: Black to dark blue crystalline powder or massSourcing/Manufacturing Site(s): Photochemical Company (PCC), Okayama, Japan
