1、 第三章工艺流程3.1 设计概述3.1.1 课题名称课题名称:年产 5000 万支 l0ml 口服液生产车间工艺设计3.1.2 设计依据本设计中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有 SFDA 和制药行业执行的医药设计技术规定 、 药品注册管理办法 、 医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则 、 GMP 等多种设计规范。3.1.3 设计原则(1) 口服液车间，在设计中严格遵照GMP和洁净厂房设计规范等标准进行设计。(2) 对设备的选择，应考虑其是否且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP 生产等优点。(3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。(4) 遵守防火，安全，卫生
2、，环保，劳动保护等相关规范制度。(5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。3.2 工艺流程介绍制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。糖浆剂的制法: 1) 热溶法是将蔗糖加进沸蒸馏水或中药浸提浓缩液中，加热使溶解，再加进可溶性药物，混合溶解后，滤过，从滤器上加蒸馏水至规定容量，即得。此法的优点是蔗糖易于溶解，糖浆易于滤过澄清，因蔗糖中所含少量
3、蛋白质可被加热凝固而滤除，同时，可杀死微生物，使糖浆利于保存。但加热时间不宜太长，温度不宜超过 100，否则，转化糖的含量过高，制品的颜色轻易变深。故最好在水浴或蒸气浴上进行，溶后即趁热保温滤过。该法适用于单糖浆、不含挥发性成分的糖浆、受热较稳定的药物糖浆和有色糖浆的制备.2) 冷溶法是在室温下将蔗糖溶解于蒸馏水或含药物的溶液中，待完全溶解后，滤过，即得。此法的优点是制得的糖浆光彩较浅或呈无色、转化糖较少。因糖溶解时间较长，生产过程中轻易受微生物污染，故可用密闭容器或渗流筒溶解.该法也适用于单糖浆，对热不稳定或挥发性药物制备糖浆较适宜。3) 混合法系将药物与单糖浆直接混合而制得。根据药物状态和
4、性质有如下几种混合方式:药物如为水溶性固体，可先用少量蒸馏水制成浓溶液后再与单糖浆混匀;在水中溶解度较小的药物，可酌情加少量其他适宜的溶剂使其溶解，然后加进单糖浆中混匀;药混匀，必要时可滤过 ;药物为含乙醇的制剂与单糖浆混合时往往发生浑浊而不易澄清，可加适量甘油助溶，或加滑石粉等作助滤剂滤净;药物为水浸出制剂，因含蛋白质、粘液质等易发酵，长霉变质，可先加热至沸腾后 5 分钟使其凝固滤除，必要时可浓缩后加乙醇处理一次: 药物为千浸膏应先粉碎后加少量甘油或其他适宜稀释剂，在无菌研钵中研匀后再与单糖浆混匀。根据以上原则，在符合 GMP 要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁
5、净区的洁净度要求为 300000 级工艺流程图附后注:代表质量控制点及项目工艺流程图3 0 0 0 0 0 级区 工艺流程图流浸膏 原辅料配 料配 制过 滤灌 装旋 盖聚酯瓶塑料瓶纯化水灯 检 贴标签 打印批号包 装检 验入 库外包装材料各主要工段的选择与设计如下:3.2.1 生产用水的制备、贮存和输送注射用水的制备方法蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。注射用水的制备工艺流程:(1)原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有
6、机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子交换法、电渗析法和反渗透法。离子交换法离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是 732 苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和 717 苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔，除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担。此法所得水化学纯度高，比电阻可达 100 万 W. cm 以上，设备简单，节约燃料和冷却水，成本低;离子交换一段时间后树脂老化，出水质量不合格，可用酸碱液将树脂再生后继续使用。
7、电渗析法电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱，较离子交换法经济，但制得的水纯度较低，比电阻一般为 5 万10万 W . Cm;反渗透法在 u 形管内设置一个半透膜，半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水，纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移，使盐溶液液面升高，此为渗透过程(osmosis)。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水分子向纯水一侧渗透，达到盐、水分离，此为反渗透(reverse osmosis)。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋
8、酸纤维膜和聚酞胺膜。(2)蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。大量生产时，常用多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器。制备注射用水的蒸馏水器，应安装有效的隔沫装置，以确保不带入热原。(3)注射用水的收集与贮存。弃去初馏液，检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集，在 80以上保温、65以上保温循环或 4以下无菌状态下贮存，并于制备 12h 内使用。注射用水的水源宜为纯水。注射用水按照中国药典标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进行监测，其“酸碱度” 、 “氯化物” 、 “按盐” 、“重金属”等重点项目至少每 2h 监侧一次。水质监
9、侧时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后水质再监测记录或报告书。注射用水的制备间不得有霉斑，并有有效的排水、排气设施。3.2.2 纯水(蒸馏水、去离子水 )制备纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标准。蒸馏水应按照中国药典标准至少每周进行一次全项检验，结果应符合规定。制备过程中应对水质进行监侧，其“酉安碱度” 、 “氯化物” 、 “按盐” 、“重金属”等重点项目至少每 2h 监测一次。去离子水至少役 2h 监测一次，电阻率应大于。_SMQ “cm.水质监钡 l 时，采样点的位置应合理。对出现水质不符合标准的情况，应有处理措施及处理后的水质再监测记录或报告书。蒸馏
10、水、去离子水的制备间不得有霉斑，应有有效的排水(或排气) 设施。去离子水的制备应有离子交换树脂再生的有关规定、再生操作规程和再生记录，并应有微生物的监钡 1 记录。3.2.3 包装包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格;某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在
11、应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等 (1)内包装、外包装内包装采用玻璃瓶包装，外包装采用纸盒及纸箱。(2)标签、说明书根据药品管理法的规定:药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。(3)包装设计药品包装由容器和装演两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装演主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
