1、第二章 抗 肿 瘤 药,Antineoplastic agents,本章学习重点,抗肿瘤药物按照作用靶点和作用原理的分类； 烷化剂的分类，干扰DNA和核酸合成的药物的分类，抗代谢药物分类; 烷化剂中氮芥类的主要药物的结构、作用机理、理化性质、相关的合成方法。 重点药物氮甲、环磷酰胺、卡莫斯汀、顺铂、氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、磺巯嘌呤钠、甲氨喋呤,肿瘤分类,什么是肿瘤？,肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形成的新生物。,肿瘤的治疗方法？,手术治疗 放射治疗 药物治疗(化学治疗) 生物治疗/基因治疗,抗肿瘤药物的分类,作用机制和靶标不同,1 直接作用
2、于DNA的药物,作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结构和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。分类：烷化剂类金属铂络合物作用于DNA的天然物质DNA拓扑异构酶抑制剂等,一、烷化剂,作用原理：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 毒副作用：具有细胞毒作用，对其它增生较快的正常细胞也同样产生抑制作用，因而会产生许多严重的副反应。 化学结构：分为氮芥类、氮丙啶类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类等。,P-11,（一）氮芥类,烷基化部分是抗肿瘤活性
3、的功能基；载体部分可以用以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥,载体部分,烷基化部分,P-11,氮芥类抗肿瘤药物的起源,第一次世界大战期间作为毒气。 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。 由于对人的毒性太大，不可能作为药用。,芥子气,P-11,1氮芥类药物的作用机制,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,脂肪氮芥的氮原子和位的氯原子作用生成乙撑亚胺离子，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。,R为脂肪烃 推电子作用 SN2反应 强烷化剂 选择性差,P-12,R为芳香烃 吸电子作用 SN1反应 降低毒性,
4、P-12,芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也发生改变。,2氮芥类药物及其发展,苯丁酸氮芥（瘤可宁）,美法伦（溶肉瘤素）,乌拉莫司汀,P-13,苯乙酸氮芥,磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）,泼尼莫司汀（恶性淋巴瘤）,P-13,肿瘤细胞中存在甾体激素受体,3. 代表药物,*氮甲（formylmerphalan）,化学名：（）N-甲酰对双（氯乙基氨基)苯丙氨酸临床应用：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著、对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比较弱，临床使用消旋体。,P-13,异芳芥（抗瘤氨酸） 对慢性粒细胞型白血病、睾
5、丸精原细胞瘤疗效较好。,邻脂苯芥 对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效，但毒性较大。,P-13,* 环磷酰胺（Cyclophosphamide）,化学名：N,N双（2氯乙基）四氢2H1,3,2氧氮磷杂环己烷2胺2氧化物一水合物，又名癌得星。结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰氨基。,P-14,合成,P-14, 临床应用：本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。,异环磷酰胺比环磷酰胺治疗指数高、毒性小，与其它烷化剂无交叉耐药性。临床用于乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌有效。,曲磷胺对何杰金氏病和慢性白血病疗效较好。,P-16,（二）亚乙基
6、亚胺类(氮丙啶类),最早用于临床，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。,P-16,曲他胺（TEM）,氮芥类药物通过转变为氮丙啶鎓活性中间体发挥烷化作用。因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。,X = O 替派X = S 塞替派,用于临床的： 替哌主要用于治疗白血病。 塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。,P-16,亚胺醌,三亚胺醌,卡波醌,苯醌类化合物： 可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。 降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。,P-16,苯醌类药物作用机制：,P-17,生物还原过程,丝裂霉素 C（Mitomycin C）,化学名：laS（1a,8,8a,8b）6氨基8（氯甲
7、酰氧基）甲基1,la,2,8 ,8a,8b六氢8a甲氧基5甲基氮杂环丙烷并2,3：3,4吡咯并1,2a吲哚4，7二酮。,P-17,作用机制：,临床应用：丝裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用，治疗胃的腺癌。,P-18,（三）甲磺酸酯类,作用机制：甲磺酸酯是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中鸟嘌呤结合产生单分子或双分子交联，毒害肿瘤细胞。 临床应用：临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，也可用于原发性血小板增多症及红细胞增多症。,白消安,P-19,非氮芥类烷化剂；1-8个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。,（四）亚硝基脲类,卡莫司汀（carmustine）,P-19,化
8、学名：N,N-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲，别名卡氮芥，BCNU。,特点：易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤； 化学性质：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧化碳； 作用机理：亚硝基使氮原子与相邻羰基之间的键不稳定，分解生成亲电性基团，使DNA产生烷基化，造成链间交联和单链的破坏； 临床应用：用于脑瘤及转移性脑瘤，恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤药合用可增强疗效。,P-19,其它亚硝基脲类药物：,P-20,1 直接作用于DNA的药物,作用原理：主要通过直接和DNA相作用，从而影响或破坏DNA的结合和功能、使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用
9、。分类：烷化剂类金属铂络合物DNA拓扑异构酶抑制剂等,二、金属铂配合物,物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。 化学家分离可能是(NH4)2PtCl6，但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为Pt(NH3)2Cl4。 通过小鼠试验，1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈抑制活性。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。,发现,P-21,* 顺铂（cispla
10、tin）,化学名：顺式-二氨二氯铂，反式异构体无效 临床应用：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。,P-21,作用机理：与肿瘤细胞的DNA结合，使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 活泼离子与DNA的两个鸟嘌呤碱基结合成一个封闭的五元螯合环，破坏两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的正常双螺旋结构。,P-21,结构改造：用不同的胺类和酸根与铂（）络合，合成了一系列铂的配合物。,P-22,该药物水溶性差，水溶液不稳定，水解和转化为反式，生成水合物和有毒低聚物。,*中性络合物
11、一般比离子络合物具有更高的抗肿瘤活性。 *烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，可明显增加其治疗指数。 *双齿配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。 *取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足够的稳定性达到作用部位。它们的水解速率和药物活性有如下的关系： NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性 活性 非活性 低毒性 *平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。,铂类化合物基本构效关系,P-22,三、作用于DNA的天然产物,直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解。,博来霉素（bleomycin，BLM）,P-23,根据作用机制不同,
12、四、作用于DNA拓扑异构酶的药物,P-25,DNA拓扑异构酶(Topo)：细胞的一种基本核酶，在与DNA有关的遗传功能，如细胞复制、转录及有丝分裂中显示重要作用。,（一）作用于Topo的抗肿瘤药物,P-26,（二）作用于Topo的抗肿瘤药物,1. 嵌入型抗肿瘤药物,作用机制：结构中的蒽醌嵌合到DNA的CG碱基对层之间，使DNA与Topo 形成的复合物僵化，DNA断裂。每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。,P-28,米托蒽醌,比生群,P-29,2. 非嵌入型抗肿瘤药物,鬼臼毒的糖苷衍生物,P-30,结构改造：增加药物的水溶性在依托泊苷的4 位酚羟基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前药：依托泊苷磷酸酯,P
13、-30,抗肿瘤药物的分类,作用机制和靶标不同,2 抗代谢的抗肿瘤药物,药物作用机理：抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 作用特点：抗代谢药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。 结构特点：与代谢物很相似，且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。 常用的抗代谢药物有嘧啶拮抗物，嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。,P-31,一、嘧啶拮抗物,（一）尿嘧啶衍生物,* 氟尿嘧啶(fluorouracil),化学名：5氟2,4（1H,3H）嘧啶二酮，又名5氟尿
14、嘧啶（5Fu）。 临床应用：本品抗癌谱比较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。,P-31,理化性质：白色或类白色结晶，略溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿。稀盐酸或氢氧化钠中溶解,药物设计思路,本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以5-Fu抗肿瘤作用最好。,尿嘧啶,5-氟尿嘧啶,氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等；C-F键稳定，在代谢过程中不易分解。,用氟取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键稳定，在代谢过程中不易分解，可在
15、分子水平代替正常代谢物，抑制胸苷酸合成酶（TS）。 5-Fu及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FUDRP)，与TS结合，再与5，10-次甲基四氢叶酸作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。,作用机制,作用机制,胸甘酸合成酶,结构改造：前药原理-氟尿嘧啶衍生物,前药 卡培他滨,P-33,卡培他滨,（二）胞嘧啶衍生物,* 盐酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）,化学名：4-氨基-1-D-阿拉伯呋喃糖基2-(1H)-嘧啶酮，又称ARA-C。 理化性质：白色细小针状结晶，极
16、易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。,P-33,通过在在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。,作用机制,主要用于治疗急性粒细胞白血病。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,临床应用,合成,结构改造：阿糖胞苷在体内容易脱氨基失活，将其氨基用脂肪酸酰化，得到前药，在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比阿糖胞苷强而持久,P-33,二、嘌呤拮抗物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的主要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,H2O,.,巯
17、嘌呤 (mercaptopurine),化学名： 6-嘌呤硫醇一水合物，别名 6-巯基嘌呤，6-MP,理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。,巯嘌呤 磺巯嘌呤钠 （mercaptopurine） （sulfomercaprine sodim）,P-35,水溶性差,在巯基上以二硫键引入水溶性的磺酸基,巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成,其它衍生物：,P-36,三、叶酸拮抗物,叶酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,P-36,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,化学名：N4（2,4-二氨基6
18、蝶啶基）甲基甲氨基苯甲酰基L谷氨酸。 理化性质：橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。,P-37,作用机制,甲氨蝶呤为叶酸的拮抗剂，和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可逆的，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。,临床应用：主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 中毒解救：甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。,抗肿瘤药物的分类,作用机制和靶标不同,
19、G1期,S期,G2期,M期,细胞周期,3 抗有丝分裂的药物,P-39,药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段（M期），可抑制细胞分裂和增殖。抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。,P-39,1、在微管蛋白上有一个结合位点的药物,秋水仙碱（colchicine）,P-39,一、微管组装抑制剂,百合科植物秋水仙 典型抗有丝分裂药物 毒性较大,长春碱类,P-39,2、在微管蛋白上有两个结合位点的药物,一、微管组装抑制剂,长春瑞滨（Vinorelbine, NRB）,P-40,长春碱类抗肿瘤药物通过与为受损的微管蛋白在“生长末端”(the growing end
20、s)有较高亲和力，而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管。又可诱导微管的解聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。,作用在聚合状态微管的药物,二、微管稳定剂及微管组装促进剂,紫杉烷类药物,紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol),最先从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。,紫杉烷类药物,P-41,作用机制：通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使维管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖。,临床作用：紫杉醇主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。
21、多西紫杉醇较紫杉醇抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠癌以外的其他实体瘤都有效。,抗肿瘤药物的分类,作用原理不同,蛋白激酶抑制剂蛋白酶体抑制剂,四、作用于肿瘤信号转导机制的药物,1、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂,2、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,3、多激酶靶点的抑制剂,1.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（ ） A. 氮芥类 B. 乙撑亚胺类 C. 亚硝基脲类 D. 磺酸酯类 E. 硝基咪唑类 2.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（ ） A. 亚硝基脲类烷化剂 B. 氮芥类烷化剂 C. 嘧啶类抗代谢物 D. 嘌呤类抗代谢物 E. 叶酸类抗代谢物 3.下列哪个药物不是抗代谢药物（ ） A. 盐酸阿糖
22、胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 氟尿嘧啶 D. 卡莫司汀 E. 巯嘌呤,比较选择题 A. 盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 两者均是 D. 两者均不是 1. 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用 （ ） 2. 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 （ ） 3. 主要用于治疗急性白血病 （ ） 4. 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 （ ） 5. 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药 （ ）,多选题 1. 直接作用于DNA的抗肿瘤药为（ ） A 环磷酰胺 B 氮甲 C 顺铂 D 噻替哌 E 疏嘌呤 2.下列药物中，哪些药物为前体药物：（ ） A. 紫杉
23、醇 B. 卡莫氟 C. 环磷酰胺 D. 异环磷酰胺 E. 甲氨喋呤 3. 甲氨喋呤具有哪些性质（ ） A. 为橙黄色结晶性粉末 B. 为二氢叶酸还原酶抑制剂 C. 大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救 D. 为烷化剂类抗肿瘤药物 E. 体外没有活性，进入体内后经代谢而活,4. 下列哪些说法是正确的（ ） A. 抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物 B. 芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小 C. 氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物 D. 顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合 E. 喜树碱类药物是唯一一类作用于DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物 5. 下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（ ） A. 氟尿嘧啶 B. 环磷酰胺 C. 氮甲 D. 白消安 E. 巯嘌呤,作业题：填空 1、烷化剂主要可分为以下类别 、 、 、 、 、和 。 2、甲氨蝶呤大剂量中毒时用 解毒，它可提供 ，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不影响抗肿瘤活性。 简答 1、抗肿瘤药物按照作用机制主要分为哪几类？每类各举一例。 2、为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小于脂肪氮芥？ 3、以二乙醇胺为原料合成环磷酰胺，写出反应式并注明反应条件？,
