1、神经妥乐平 在神经病理性疼痛的应用,日本脏器制药 学术部,IASP定义: 神经病理性疼痛,原发于或原发病灶引发的外周或中枢神经系统功能障碍引起的疼痛称为神经病理性疼痛 IASP,1994,“损伤或疾病侵袭到中枢神经系统或躯体感觉系统所导致的疼痛”，特指躯体感觉系统损伤引发的疼痛。 IASP,2001,Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.,病因学,病理生理学,症状,综合征,神经病理性疼痛机制,如： 周围性 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛 糖尿病周围神经痛 术后神经病变 创伤后神经病变 中枢性 卒中后神经痛 丘脑痛 多发性硬化,
2、如： 腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病 癌痛 腕管综合征,躯体感觉系统损伤引发的疼痛(中枢和外周神经),神经病理性疼痛和伤害感受性 疼痛并存,组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2,神经病理性疼痛,伤害感受性疼痛,混合性疼痛,如： 炎性疼痛 骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛 术后内脏痛,International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-
3、57,疼痛表现形式复杂多样,推定発生頻度（千件）,引起神经病理性疼痛的疾病 在美国的推测发病率,G.J.Bennett (1997),腰痛,痛性糖尿病 神经病变,带状疱疹后神经痛,癌性疼痛,脊髓损伤,灼痛RSD,多发性硬化,其他,幻肢痛,0,500,1000,1500,2000,2500,神经妥乐平 适应症,神经妥乐平神经病理性疼痛治疗药,骨科： 腰痛症（神经症状） 颈椎病 脊髓损伤 幻肢痛 外伤手术后神经损伤 骨性关节炎,神经科： 丘脑痛 多发性硬化 亚急性视神经脊髓炎 脑血管后遗症 头面神经痛 格林巴利综合症,内分泌科： 糖尿病神经病变 皮肤科： 带状疱疹后神经痛 其他： 放/化疗神经损伤
4、 类风湿性关节炎、强脊炎 透析后皮肤瘙痒,日本疼痛诊疗学会 （前主任委员: Prof. Hanaoka): 神经病理性疼痛药物治疗指南制定委员会成员:,Prof. Hosokawa (Chair), Kyoto Pref. Univ. Dr. Iseki, Juntendo Univ. Prof. Okuda, Dokkyo Univ. Dr. Kato, Nihon Univ. Dr. Saeki, Nihon Univ. Dr. Hirose, Fukui Univ. Dr. Fukui, Shiga Univ. Dr. Yamaguchi, Dokkyo Univ. Dr. Sumita
5、ni, Tokyo Univ.,神経病理性痛 = 神経障害性疼痛,For PHN,规格：针剂 3.6NU/3ml/支X10支/盒片剂 4.0NU/片X30片/盒有效期：均为4年,神经妥乐平 Neurotropin,牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物,生物活性科学研究所 前国家卫生部长钱信忠先生亲笔挥毫的铜匾,小 野 绿 园 工 厂,日本脏器株式会社 是日本高科技制药企业之一 在免疫、血液等基础医学领域的多项研究成果一直居于世界领先水平 其多项研究成果得到了世界卫生组织的权威认证,企 业 简 介,中日友好：高歧与周恩来总理,遵照高歧先生的遗言，作为高歧先生的首席秘书，前日本脏器社长小西先生在自己的事
6、务所里设置了廖承志办事处，为开展恢复两国邦交关系的工作而奔走于国会内外。,小西甚右卫门 先生,中日友好：前国家主席江泽民在中南海会见小西社长，感谢小西先生四十多年来所从事的中日友好事业(九三年九月),前国家主席江泽民在中南海会见小西社长，感谢小西先生四十多年来所从事的中日友好事业(九三年九月),中国卫生部授予小西甚右卫门社长中国卫生奖(九三年),日本脏器制药发展史大事记,1. 1939年于大阪市成立日本脏器研究所. 2. 1949年研制开发神经妥乐平. 3. 1950年神经妥乐平上市. 4. 1961年1月公司改名为日本脏器制药株式会社. 5. 1986年12月建设上海血液制剂生产线. 6.
7、1988年7月开始销售神经妥乐平片剂. 7. 1994年1月开设北京事务所. 8. 1994年设立上海小西生物有限公司. 9. 1994年取得中国针剂和片剂进口许可证. 10. 1995年开始在中国市场销售. 11. 2005年上海小西生物有限公司星火工厂正式投产使用. 12. 2008年青岛小西生物有限公司原料工厂正式投产使用.,3. 1950年神经妥乐平针剂开始上市.,6. 1988年7月开始销售神经妥乐平片剂.,10. 1995年在中国开始销售.,家兔皮肤中接种牛痘免疫病毒疫苗,神经妥乐平作用于神经免疫等系统 对正常的机体组织细胞无影响.,神经妥乐平研发过程,神经妥乐平是由30%氨基酸，
8、20%核酸，25%有机酸组成的40多种肽类物质，这些物质可以分为四个组团，分别发挥着不同的药理作用，但具体有效成分仍在研究之中,康复科：临床推荐使用范围,脑梗塞后痛、冷、麻等感觉异常的治疗； 颅脑损伤、肿瘤等术后残留神经症状的治疗； 骨科病人术后残留神经症状的治疗； 截瘫患者神经性膀胱； 截肢后幻肢痛 脊髓肿瘤、外伤等术后残留神经症状的治疗； 其他,神经妥乐平的药理作用,镇痛作用 神经修复及营养作用 改善冷感、麻木等异常知觉 免疫调节作用,中枢性：激活下行性疼痛抑制系统外周性：抑制缓激肽释放* 镇痛作用不受纳络酮拮抗(与阿片类镇痛剂完全不同) * 对合成无影响(与NSAIDs类消炎镇痛剂完全不
9、同),一，镇 痛 作 用,疼痛传导通路和下行性疼痛抑制系统,神经妥乐平激活下行性疼痛抑制系统，阻断疼痛传导,(小鼠),第2天以后,10,10,17,16,15,14,13,12,11,17,16,15,14,13,12,11,时间,4,24,第1天,近畿大学药学部药理学教室喜多 富太郎等设计,SART应激负荷天数(天),镇痛系数,1.00,0.90,1.10,0.80,0.70,非应激对照组,SART应激,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,与非应激组的比较 *:p0.01 *:p0.05,浪松 昭夫等 应用药理，32，599-614，1986
10、,1)痛觉阈值下降 2)植物神经功能紊乱,反复寒冷(SART)应激 SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature),镇痛系数,1.00,0.90,1.10,0.80,0.70,阿司匹林40mg/kg p.o.,阿司匹林5mg/kg p.o.,非应激对照组,SART应激,与SART应激组的比较 *:p0.01 *:p0.05,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,SART应激负荷天数(天),*,*,神经妥乐平 25.0NU/kg(i.p),与SART应激组的比较 *:p0.01 *:p0.05,*,*,*,*,*,神经妥乐平 6.2
11、5NU/kg(i.p),非应激对照组,SART应激,镇痛系数,1.00,0.90,1.10,0.80,0.70,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,SART应激负荷天数(天),浪松 昭夫等 应用药理，32，599-614，1986,神经妥乐平,阿司匹林,对SART应激痛觉过敏的作用 神经妥乐平和阿司匹林的效果比较,释 放 率 (%),1801308030-20,0 30 60 90,给药后时间(分),镇痛作用的外周机制:抑制缓激肽的作用,神经妥乐平不仅对疼痛,对麻木乏力冷感 等 知觉异常也有明显改善作用抑制腹内侧核异常放电 植物神经功能调整 改善末梢血循环,二，对知觉异常的改善作用,
12、知覚伝導路,視床下部（腹内側核）,内側系,外側系,旧脊髄視床路、脊髄毛様体路等、不快痛、不快感覚等関与,新脊髄視床路等 痛局在等関与,皮膚,延髄,中脳,脊髄,神经妥乐平对下丘脑腹内侧核 神经元放电活动的影响,中村 清实等 植物神经，24，101-112，1987,对下丘脑神经元放电的影响 对下丘脑腹内侧核(in vitro )的研究,顽固性坐骨神经痛患者 (右足尖部皮温26.827),神经妥乐平2A，iv，15分钟后右足背部皮温上升2以上，疼痛亦显著改善,神经妥乐平改善外周血循环，升高皮温,保护缺氧状态下的神经元 促进神经轴突的形成 促进雪旺氏细胞增值 改善神经传导速度 修复放射性脊髓损伤 修
13、复化疗后神经损伤,（三）神经修复作用,膜 电 位 (MV),电阻,神经妥乐平10分钟,神经妥乐平+缺氧20分钟,神经妥乐平10分钟,神经妥乐平+缺氧20分钟,神经妥乐平对大鼠海马CA1 锥体细胞在缺氧时膜电位的影响,A. 生理盐水 B. 神经妥乐平,Morita S, et al. Cell Structure and Function 13, 227, 1988,促进PC12h细胞神经轴突的生成,含神经妥乐平的培养液的雪旺细胞在培养10d时 密度很高，相差显微镜观察320,对照组雪旺细胞在培养10d时密度较低，相差显微 镜观察320,促进雪旺氏细胞增值,应用链脲霉素2周后 连续8周每天1次口
14、服神经妥乐平 *:P0.05(Scheffe检验),正常组,链脲霉素组,神经妥乐平组 (50NU/kg),神经妥乐平组 (200NU/kg),神经传导速度(m/秒),0 10 20 30,*,*,*,N. Hotta et al., Life Science, 57, 2101, 1995,改善神经传导速度 对链脲霉素诱发糖尿病大鼠. 坐骨神经研究,动物实验显示, 新西兰兔在T4水平受直线加速器2040GY照射可致脊髓损伤.出现肢体瘫痪, 尿潴留, 针刺反应减弱等表现. 给与神经妥乐平可使上述指标明显改善.MRI显示脊髓病灶面积明显缩小. 光镜及电镜检查亦发现神经妥乐平可使神经元肿胀明显减轻,
15、髓鞘结构趋于正常.中山大学肿瘤医院 崔念基 宋亭, 等. 中国脊柱脊髓杂志 2004;14(12):748-751,修复兔放射性脊髓损伤,髓鞘的变形萎缩,紫杉醇引起末梢神经损伤（大鼠）,对紫杉醇引起的神经突起退缩的抑制（细胞）,#P 0.05 vs. Control; *P 0.05 vs. PTX,社内資料,Kawashiri et al. (2009) Eur. J. Cancer 45, 154-163., 癌症化疗伴随的神经损伤（CINP）,Zang et al. （中山大学肿瘤中心） Int. J. Colorectal Dis. in press, 2012.,针对结直肠癌患者（级
16、别、）的奥沙利铂诱发慢性神经毒性，神经妥乐平的神经保护作用： 前瞻性，随机化，一个中心，预试验的临床研究结果,在奥沙利铂化疗药中合并神经妥乐平，有效的安全的减少了慢性神经毒性,NCI 4.0 评级标准 对照组的患者出现2 度以上或者3 度以上的神经毒性的比例高于神经妥乐平试验组（60.9% vs。 38%， P=0.001，39% vs。 2.7%， P 0.001）。奥沙利铂神经毒性分级标准，对照组的患者出现2 度以上神经毒性的比例高于神经妥乐平试验组，对照组出现3 度神经毒性的患者比例虽然高于试验组，但是并不具有统计学 意义。（51.2% vs。 12.5%， P=0、001， 9.8%
17、vs。 0%， P=0.117）。,60.9%,38%,39%,51.2%,12.5%,9.8%,0.0%,修复化疗药所致的T细胞损伤; 使NZB小鼠(遗传性自身免疫性疾病自然发病的新西兰黑鼠)的胸腺小体正常形成，使胸腺异常网状结构正常化; 抑制嗜酸性粒细胞的浸润; 调节鼻粘膜副交感神经受体数量。,四.免疫调节作用,疼痛 麻木冷感知觉异常,临床效果,神经妥乐平的作用机制,神经妥乐平片（19,846例中）,无不良反应 19,659例 (99.1),有不良反应 187例 (0.9),神经妥乐平注射液(5,967例中),有不良反应 85例 (1.4),无不良反应 5,882例 (98.6),不良反应
18、信息,病例 65岁女性,粘液,粘液,糜烂,糜烂,发红、糜烂,出血,出血,粘膜附着、糜烂无出血(胃体部位),病例12 68岁女性,无糜烂 (胃幽门前庭),病例 78岁女性,无糜烂 (胃角),病例 39岁男性,粘液附着、糜烂处处可见发红(胃幽门前庭),病例 74岁男性,糜烂大量出血 (胃小弯后壁),病例 67岁男性,糜烂发红 (胃幽门前庭）,神经妥乐平片剂,消炎镇痛剂,给药时间,70天,给药时间,386天,52天,不清楚,不清楚,不清楚,Neurotropin,用内窥镜观察对胃粘膜的影响,神经妥乐平治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状的临床观察,研究对象：腰椎间盘突出术后仍有残留神经症状，VAS评分在
19、5分以上的患者46例。 给药方法：神妥组： NSP 2支+0.9%NS 100ml, qd. 10天 安慰剂组： 0.9%NS 100ml, qd. 10天 结果：术后7、14、21、28天两组间疼痛有显著差异。术后28天时两组的显效率分别为68.4%和33.2%，有效率为95.6%和55.6%。术后7、14、21、28天两组间麻木有显著差异。术后28天时两组的显效率分别为50.0%和18.0%，有效率为66.6%和25.0%。 结论：神经妥乐平对腰椎间盘突出术后残留的疼痛感和麻木感有缓解的效果。,张西峰 王岩 解放军总医院骨科 中国疼痛医学杂志 2006.12.（1）,时霄冰 于生元 解放军
20、总医院神经内科 中国疼痛医学杂志2004,10,(6):371,观察对象：共观察了80例,其中MS 8例,格林-巴利综合征5例,脑出血6例,珠下出血3例,三叉神经痛1例,PHN 8例,坐骨神经痛 1例,神经根炎1例,糖尿病周围神经病变5例,RSD 3例,面神经炎1例,放疗后脑病1例,等 给药方法：64例 NSP IV 3支2周; 9例 NSP 1IM12周; 7例 NT 2片 Tid 1-4周 观察结果：疼痛改善明显，总有效率75.8%麻木感亦有确切疗效,总有效率83.3%刺痒感,酸胀感,冷热感等感觉异常及改善植物神经功能紊乱也有一定作用本组80例病人均未发现明显毒副作用,神经妥乐平在神经内科
21、疾病 中的应用初探,松本昭久 日本国立疗养所札幌南医院 神经内科,研究对象：脑梗塞后遗症（发病三个月以上，症状稳定）患者因身体冷、恶寒、疼痛、肢体麻木等感觉异常的患者12例。 给药方法：NSP 2支 IV8周。治疗期间禁止用脑及末梢血管扩张剂，微循环改善剂。,神经妥乐平对脑血管后遗症的疗效观察,研究对象：周围神经损伤病人86例,其中臂丛神经损伤6例,桡神经损伤9例,尺神经损伤11例,正中神经损伤7例,股神经损伤14例,胫神经损伤9例,腓总神经损伤8例,腓浅神经损伤4例,腰椎间盘突出症所致坐骨神经痛18例。 给药方法：随机分为两组：对照组： 42例 男性 27例 女性 15例 常规应用神经营养药
22、物及改善血液循环药物,如维生素B1 、维生素B6 、维生素B12 、肌苷、地巴唑、复方丹参等,配合应用理疗、针灸、功能训练等康复治疗治疗组： 44例 男性 26例 女性 18例在对照组基础上应用NSP，1-2W 6ml iv,qd或 3ml im，qd，3-4W 2片bid 结果：神经妥乐平组疼痛、乏力在治疗1 wk 即有61 %和58 %的病人症状改善,随着疗程的延长,至治疗4 wk 时有87 %和88 %的病人得到改善。经统计学处理,与对照组相比,差异有显著或非常显著意义( P 0. 05或P 0. 01) 结论：神经妥乐平对周围神经损伤的近期疗效显著,不良反应少,安全性大,值得临床推广应
23、用。,胡昔权,窦祖林,朱洪翔 中山大学第三附属医院康复科 中国新药与临床杂志 2003 年2 月,22 (2) :94296.,神经妥乐平对周围神经损伤的治疗作用,对脑疾病的神经妥乐平相关文章,1、神经妥乐平治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状的临床观察解放军总医院骨科 张西峰 王岩等 2、神经妥乐平在颈肩腰腿痛方面的应用中日友好医院疼痛科 樊碧发等 3、神经妥乐平在神经内科疾病中的应用初探解放军总医院神经内科 时霄冰 于生元 4、神经妥乐平特号3CC对脑血管障碍后遗症的疗效观察 松本昭久 临床与研究 Vol.66, No.5 5、神经妥乐平硬膜外注射缓解术后伤口疼痛的疗效观察北京大学第一临床医院
24、骨科 6、神经妥乐平治疗带状疱疹后遗神经痛的临床研究解放军总医院皮肤科 赵华等 7、神经妥乐平肌内注射治疗神经源性疼痛的临床观察广西医科大学第一附属医院 何睿林等 8、,神经妥乐平文献报道,1. 作用选择性强，仅对病态的机体组织有显著的修复作用，对正常组织几乎无影响； 2. 临床疗效确切，对慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛，以及冷感、麻木、乏力等异常知觉均有确切疗效； 3. 虽起效稍慢，但疗效长久； 4. 安全性高，老龄人亦可用。,神经妥乐平的临床特点,新作用神经妥乐平促进 脑源性神经营养因子 （Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF) 的产生,对空间认知能
25、力的效果（唐氏综合症模型动物）,各群 N = 8,Fukuda et al. (2010) MCN 45, 226-233,神经妥乐平和脑源性神经营养因子,Yanamoto et al. 未发表,Fukuda et al. (2010) MCN 45, 226-233,对神经妥乐平的期待： 神経再生观点,BDNF,内科的神経再生 用药物促进神経再生,神经妥乐平： 源于新作用（BDNF）的展开,慢性疼痛,症状性神经痛 腰痛症 颈肩腕综合症 皮肤瘙痒 过敏性鼻炎 SMON后遗症的冷感疼痛知觉异常,神经妥乐平片剂,神经妥乐平注射液,腰痛症 颈肩腕综合症 肩周炎 变形性关节炎 带状疱疹后遗神经痛 （1999年在日本追加）,每日1次1支或2支(3.6/7.2 NU) 静脉，肌肉，皮下或局部注射。 也可酌情增减，通常疗程2周。 SMON后遗症每日2支(7.2 NU)。,通常每日4片(16 NU), 分早晚两次服用。 也可酌情增减。 通常疗程4周。,临床适应症/用法用量,谢 谢！,
