1、有机化学课程综述考核题目： 阿司匹林的临床应用研究进展学生姓名 武俊凯学 号 2016000096专 业 临床医学（免费医学生）班 级 F0116042017 年 06 月阿司匹林的临床应用研究进展学生姓名：武俊凯【摘要】阿司匹林常用于解热、镇痛和消炎，是一种经典的临床老药。随着今年来研究的不断深入，许多新的作用机理被发现并用于临床。本文从作用机理上简述阿司匹林在预防心脑血管疾病、防治糖尿病、抑制肿瘤细胞、减缓阿尔茨海默病以及眼科妇产科几个方面的临床应用。并对近年来提出的“阿司匹林抵抗”做一简单叙述，理解阿司匹林的矛盾现象。随着今后科学押研究的深入，阿司匹林的具体作用机理将逐渐明确，其在临床中
2、的应用也将更加广泛。【关键词】阿司匹林 作用机理 临床应用进展正文： 阿司匹林, 又名乙酰水杨酸, 属于非甾体抗炎药。 作为最早人工合成的非选择性环氧酶抑制剂，阿司匹 林主要用于治疗感冒、发热、头痛、风湿病等，迄今已在临床应用了 100 多年，成为医药史上三大经典药物之一。口服阿司匹林 后，小部分在胃、大部分在小肠吸收，0.52h 血 药浓度达到峰值。阿司匹林主要经肝药酶代谢，其 代谢产物主要为水杨尿酸和葡萄糖醛酸的结合物。 因肝脏的代谢能力有限，其半衰期可因高低剂量不同而有所不同，低剂量时为 36h，高剂量时为 15 30h。如果剂量过大，血中游离药物浓度会急剧上升，容易引起中毒。阿司匹林原
3、形及其代谢物自肾排泄，原形排出量受尿液 pH 值影响很大，碱性尿 时可排出 85%，酸性尿时仅 5%。 1近年来，随着研究的不断深入，更多的药理学作用被发现，扩大了临床应用范围。如阿司匹林预防心脑血管疾病，防治糖尿病及其并发症以及对癌症的抑制作用。1.阿司匹林的传统药理作用1.1 解热、镇痛通过作用于下丘脑体温调节中枢抑制下丘脑产生 PG，同时使外周血管扩张，皮肤血流增加，散热增加，从而发挥解热作用；镇痛主要是通过抑制前列腺素（PG）及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成 2。1.2 消炎 通过抑制 PG 或其他能引起炎性反应的物质1.3 抗凝机制 阿司匹林抗凝机
4、制是不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX）和血栓素 A2（TXA2）。现已证实血栓素 A2（TXA2）是花生四烯酸在环氧化酶作用下转化而成。TXA2 是强大的血小板释放及聚集的诱导剂，可直接诱发血小板释放 ADP 而加强血小板聚集。而小剂量阿司匹林就能使 COX 活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少 TXA2 的生成。血小板是无核细胞，几乎没有蛋白质生物合成能力。不能再合成 COX.从而抑制血小板凝集。 32.阿司匹林的经典临床应用2.1 解热、镇痛 阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及
5、月经痛；同时可以使被细菌致热原升高的下丘脑体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平，故也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需联合用药。2.2 消炎、抗风湿 阿司匹林为治疗风湿热的首选药物。用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转。一般在大剂量用药后 2448h 能使风湿热症状明显好转。由于阿司匹林抗炎特点是剂量与疗效成正比 4，所以用于抗风湿最好用至最大剂量。3.阿司匹林的临床新用3.1 阿司匹林在心脑血管疾病中的应用心脑血管疾病历来是人类的致命杀手，每年因其致死的人数居高不下。因而心脑血管的防治成为研究的焦点。导致心脑血管疾病的一个重要因素是摄入脂肪过多。血
6、管壁是凹凸不平的，大量油脂粘附到血管壁上，学校给修复血管壁使得大量血小板凝集。这时人体血管壁变得越来越厚，血管越来越窄，血流越来越慢，于是造成供血不足。当脑部供血不足时，出现头晕、恶心、眼前发黑等现象；心脏供血不足会出现心痛、胸闷等现象。为了供应肌体所需血液，人体会增加心脏压力，使血压升高，形成高血压病，长期以往就会引起心肌劳损，甚至心力衰竭。阿司匹林可以有效缓解血小板凝集，从而降低心脑血管发病率。阿司匹林在心脑血管疾病的一、二级预防应用广泛，起着至关重要的作用。近年来，国内外许多预防指南对阿司匹林在心脑血管疾病的一级预防方面给予了充分肯定 5。阿司匹林被用于低危人群进行卒中一级预防，同时扩大
7、了一级预防的人群范围。还有大量研究表明，阿司匹林可有效减少心脑血管疾病的再发生。总之，阿司匹林来源广泛，价格低廉，是一种效益比较高的良药。随着阿司匹林的广泛应用，其不良反应也日渐明显：主要表现为对肠胃黏膜的损伤、肝肾损坏以及颅内外出血等。因而在药物的剂量使用和用药时段上还有待进一步研究 63.2 糖尿病致病机制及阿司匹林对其防治 7(1)糖尿病患者的血小板通常对血小板凝集药物的敏感性增强，主要机制是 TX 生成增加。TX 具有很强的血管收缩和促血小板凝集作用。阿司匹林可在活性位点（Ser-529）乙酰化血小板的 COX-1，通过抑制花生四烯酸氧化抑制 TX 生成。(2)高糖状态下，蛋白质糖基化
8、和自由基的产生使蛋白质结构和功能发生改变。糖尿病时，葡萄糖及其他糖类衍生物水平升高，加剧蛋白质糖基化程度。阿司匹林可通过乙酰化自由氨基基团抑制蛋白质糖基化，减轻氧化损伤。用葡萄糖和阿司匹林共同孵育糖尿病患者的血小板，可影响蛋白质氨基基团化学修饰。阿司匹林和葡萄糖在糖基化或乙酰化过程中呈浓度依赖性地相互竞争蛋白质氨基基团。高浓度的阿司匹林可克服高血糖作用，延缓蛋白质糖基化。（3）B 蛋白激酶（ IKK）活性增强或过量表达可促进胰岛素抵抗。IKK 是炎症反应的关键介质，糖尿病引起骨骼肌中 IKK的激活，从而减弱胰岛素通过胰岛素受体底物的信号传导。高浓度葡萄糖可损害内皮细胞的功能，而 IKK的激活发
9、挥重要作用。阿司匹林和水杨酸钠通过抑制 IKK活性，增强胰岛素信号的敏感性 ,从而达到缓解效果。但这方面机制尚不明确，还有待进一步研究、证实。（4） 胰岛的含淀粉多肽和胰岛素是由在胰岛的激素分泌中发挥主要作用的胰岛的 -细胞分泌的。-折叠多肽纤维的沉积作用形成的含淀粉沉淀是包括型糖尿病在内的很多淀粉化紊乱性疾病的主要病理机制，在型糖尿病病人中观察到的由含淀粉的多肽组成的含淀粉沉淀有细胞毒素作用并有明显的引起 -细胞功能退化作用。阿司匹林可以预防和逆转人类含淀粉多肽的 -折叠的结构改变，因此，阿司匹林可以作为维持 -细胞功能的药物。3.3 阿司匹林在肿瘤防治中的应用目前被大众所接受的是 NSAI
10、Ds 抗癌机制：通过抑制 COX 活性减少前列腺素合成，或控制某些细胞信号的表达来调控细胞信号通路，从而使基因组表达发生变化。而前者是被大多数人认可的。COX 在体内有两种同工酶即 COX-1 和 COX-2，前者存在于大多数组织细胞中，参与机体正常生理过程和保护功能；后者由各种物理、生物损伤性因子如癌症、炎症细胞因子诱导产生，催化前列腺素合成参与炎症反应，且与消化道肿瘤密切相关，具有促进肿瘤血管形成作用。因而 COX-2 在癌组织中处于过表达状态。COX-1 和 COX-2 可以共同催化花生四烯酸转换为前列腺素 H2（PGH 2），PGH 2 进一步转化为PGE2、PGF 2、PGD 2、P
11、GI 2、TXA 2 和丙二醛（MDA）。阿司匹林是非选择性 COX 抑制剂，可同时抑制 COX-1 和 COX-2 活性，减少其 PGE2、PGF 2、PGD 2、PGI 2、TXA 2 和丙二醛（MDA）的生成，进而发挥抗癌作用 89。目前阿司匹林主要用于防治大肠癌和乳腺癌。有国外研究表明：低剂量阿司匹林具有抑制大肠肿瘤发生，降低大肠癌的发病危险的作用。有许多科学研究表明：长期服用阿司匹林可有效降低癌症的发生率；然而长期服用阿司匹林会有一系列的副作用，最主要是对消化道黏膜的损伤。时至今日，阿司匹林抗肿瘤机制尚不明确，随着研究的深入，各种机制被提出，其中不乏有与抑制COX 活性相矛盾的。因而
12、阿司匹林用于癌症的防治还有很大的争议，更加具体的机制还有待进一步深入研究。3.4 阿司匹林对阿尔茨海默病的防治阿尔茨海默病(Alzheimer s disease , AD )主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状, 其主要病理改变是:大脑皮层及海马区的 淀粉样蛋白(amylod -peptide , A)在胞外积累并形成老年斑 (senile plaque , SP )、脑神经细胞内 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle , NFT )、神经元突触功能异常及锥体神经细胞的丢失 10。大量国外研究表明：长期服用（至少两年以上）阿
13、司匹林可有效降低AD 患病率。但也有研究表明小剂量阿司匹林对 AD 防治没有明显益处，甚至会增加风险。就目前可能的发病机制主要有以下几点 11：（1）炎性反应的激活导致对神经元的损伤从导致 AD 的发生。异常聚合的 A可刺激机体产生炎症因子，此外，A 可与细胞因子、胶体细胞等形成一个慢性持续性炎症损伤反应； 蛋白异常磷酸化及其所致的 NFT 也可刺激机体产生炎症因子，加重 AD 的发展（2）人体内自由基增多时可对神经膜、血管产生氧化作用，导致蛋白变性，加重了 AD。（3）血小板活性增强可使 淀粉样前体蛋白合成增多和 A的异常聚集从而导致 AD 的发生。（4）胆碱能系统功能异常。防治：阿司匹林属
14、于非甾体类化合物，对炎症因子有抑制作用；阿司匹林可减少自由基的产生并且阿司匹林的代谢可消耗自由基；阿司匹林可抑制胆碱酯酶的活性, 减少内源性乙酰胆碱的降解, 增强乙酰胆碱对脑胆碱受体的作用, 提高胆碱神经功能；阿司匹林可乙酰化血小板，降低其活性，从而延缓 AD 的发生发展。AD 还与抑郁症有着密切的关联，从这个角度似乎也能寻找到有效防治 AD 的途径。意义：随着人类平均寿命延长和人口老龄化的出现, AD 对人类健康的危害变得日益突出,AD 已成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。每年许多国家都投入巨额费用来防治痴呆。目前阿司匹林对 AD 的防治机制尚未达成共识， 因而阐明其机制, 将有利于
15、 AD 的预防与治疗, 极大地提高老年人群的生活质量, 降低社会医疗支出, 对整个国家、甚至全球卫生、经济发展起到重要作用。3.5 阿司匹林在妇产科的应用赵敏 12等报道，LDA 可抑制血小板聚集，预防微血栓的形成，改善局部微循环，防治妊娠期高血压（HDP）。还能促进子宫胎盘循环，降低血浆中羰基浓度减少蛋白损失，治疗胎儿生长受限。此外，阿司匹林还可应用于辅助生殖技术，增加子宫、卵巢组织血流量，增厚子宫内膜,提高胚胎种植率和临床妊娠率。彭凤梅 13等报道：阿司匹林联合低分子肝素可有效降低患者流产发生率和瘀斑发生率，且效果显著，并且不会产生致畸已及患者妊娠期的不良反应。3.6 预防白内障临床统计学
16、调查发现, 长期服用阿司匹林的风湿性关节炎患者, 其白内障发生率低于正常人群。 实验研究证实阿司匹林抑制白内障的机制为 :(1)抑制晶体蛋白的非酶性糖基化反应 ;(2)抑制脂质过氧化反应 ;(3)抑制晶体蛋白的氨基甲酰化反应 ;(4)抑制金属离子诱导催化的氧化反应; (5)降低血糖的作用。有关阿司匹林防治白内障发病的研究正在进一步开展 14。4.阿司匹林抵抗 15（AR）阿司匹林抵抗是指当患者服用治疗剂量（75100mg/d）的阿司匹林后,仍有部分患者出现血栓和栓塞事件。这部分患者以糖尿病患者最为常见。糖尿病患者常用阿司匹林进行心脑血管疾病的一级预防，但有研究显示，收效甚微；而对于非糖尿病患者
17、来讲效果显著，可降低 41%的心血管疾病。产生 AR 的根本原因是阿司匹林没有有效的抑制 TXA2 的生成以及血小板激活和聚集。因而主要从两大方面简述其主要机制（1）血糖对血小板的影响：高血糖会使血小板糖基化水平增加，竞争性的抑制了阿司匹林对血小板第 26 位丝氨酸的乙酰化作用；高血糖还会使巨噬细胞、血管内皮细胞等中的 COX-2 表达翻数十倍，COX-2 产生的 PGH2 可恢复血小板生成 TXA2 的能力，从而促进血小板聚集；此外，高糖水平可阻断阿司匹林的乙酰化作用减少血小板 NO 合成，从而降低血管保护作用。（2）剂量：糖尿病患者体内的阿司匹林酯酶活性增强，导致阿司匹林水解加快，降低了生
18、物利用度。而长期服用阿司匹林带来的副作用也更为明显，主要表现为对肠胃黏膜的影响和出血等。从患者角度看，长期服用阿司匹林带来的副作用会使患者不持续用药，因而会降低依从性。如今，阿司匹林抵抗机制尚不明确，甚至有人怀疑是否存在这种现象。但研究这种现象对于临床用药已经一些重大疾病的发生和治疗有着深远的影响。因而阿司匹林的抵抗现象也可作为今后临床应用的热点研究方向。5.小结随着近年来研究的不断深入，阿司匹林作为老药被发现了许多的新用。尤其是应用于心脑血管疾病和糖尿病的防治以及对于肿瘤的抑制在临床的应用上有着很重要的意义，但其机制尚不完全明确，在临床处于试验阶段。因而对其机制的研究可作为一个研究的热点问题
19、。随着“阿司匹林抵抗”的提出和研究的深入，其地位不断提升，搞清楚抵抗问题也显得越来越重要。另外，在临床的用药方面还应注意阿司匹林同其它药物的相互作用 16，如阿司匹林拮抗维生素 C 在体内的吸收、阿司匹林与呋塞米有竞争现象以及苯巴比妥对阿司匹林有分解作用等。解决这些问题都将有利于阿司匹林在临床中被广泛应用。【参考文献】1杨宝峰.药理学M8 版.北京：人民教育出版社，20132王倩.阿司匹林的临床应用进展J.内蒙古中医药，2013,06:1341353应萍.阿司匹林在心脑血管疾病中的应用进展J.实用心脑肺血管病杂志，2012,20（3）:3914李才正，苗佳.阿司匹林的临床应用进展J.华西医学，
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