1、抗糖尿病药物,Antidiabetic Agents,糖尿病分类：,胰岛素依赖型糖尿病(Insulindependent diabetes mellitus, IDDM, 1型) 非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulindependent diabetes mellitus, NIDDM, 2型) 特异型糖尿病,抗糖尿病药物：,胰岛素及类似物(Insuin and Its Analogs) 促胰岛素分泌药物(Insulinotropic Agents) 胰岛素增敏剂(Insulin-Sensitizing Agents) -葡萄糖苷酶抑制剂(-Glucosidase Inhibitors)
2、二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV inhibitors),第一节 胰岛素及类似物 Insuin and Its Analogs,1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素 1950年代确定了牛胰岛素的分子结构 1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素 近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素Aspart 速效 胰岛素Lispro 速效 胰岛素Glargine 长效 胰岛素Detemir 长效,第二节 促胰岛素分泌药物 Insulinotropic Agents,磺酰脲类(Sulfonylureas) 格列奈类(Glinides),作用机制 ：,通过与胰岛细胞膜
3、上的受体结合，抑制了细胞膜上ATP敏感性钾离子通道，使细胞内的钾离子浓度升高,细胞膜去极化，促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放，细胞外的钙离子顺利进入细胞，从而促使胰岛素分泌。,磺酰脲类 Sulfonylureas,先导物 氨磺丁脲 通式：,代表药物,格列本脲Glibenclamide （优降糖）格列吡嗪Glipizide （美吡达）,格列美脲Glimepiride 亚莫利 格列齐特Gliclazide达美康,格列美脲的合成：,格列奈类 Glinides,先导物 Meglitinide,代表药物,瑞格列奈Repaglinide那格列奈,米格列奈Mitiglinide,瑞格列奈的合成：,那格
4、列奈的合成：,米格列奈的合成：,第三节 胰岛素增敏剂 Insulin-Sensitizing Agents,双胍类(Biguanides) 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones),双胍类 Biguanides,作用机制 ：促进外周组织对葡萄糖的利用，减少葡萄糖的吸收。,代表药物： 二甲双胍 Metformin,噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones,作用机制 ：通过激活过氧化物酶体增殖活化型受体(PPAR-)，调节某些胰岛素反应性基因的转录，增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗，纠正血糖和脂质异常而降低血糖。,代表药物：,罗格列酮 Rosiglitazon
5、e 吡格列酮 Pioglitazone,罗格列酮的合成：,吡格列酮的合成：,非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：,代表化合物：JTT501 JTP20993,第四节 -葡萄糖苷酶抑制剂 -Glucosidase Inhibitors,作用机制：可逆性抑制-葡萄糖苷酶，延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖，减轻餐后血糖的升高。,代表药物：,阿卡波糖 Acarbose拜糖平,米格列醇 Miglitol,第五节 二肽基肽酶IV抑制剂 Dipeptide peptidase-IV inhibitors (DPP-IV inhibitors),作用机制：抑制DPP-IV酶的活性，提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-
6、1)的水平，GLP-1能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激细胞增生和再生、抑制细胞凋亡，达到治疗糖尿病之目的。,肠降血糖素(incretin),肠道分泌的“化学兴奋剂”，能够刺激胰腺分泌胰岛素。 主要有两种： 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 与GIP相比，GLP-1除了能促进胰岛素分泌外，在血糖调控方面还具有其它重要的作用。,GLP-1的失活,研究发现GLP-1体内的t1/2 非常短，只有几分钟，GLP-1从小肠上皮
7、细胞分泌后到达肝脏只有1/4的活性形式存在，只有大约10%的活性GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢，大部分GLP-1被一种叫二肽基肽酶-IV的蛋白质水解酶水解失活。,GIP和GLP-1调控血糖示意图,以GLP-1为靶点，设计降糖药物,GLP-1类似物,天然或者人工合成的GLP-1多肽类似物需注射给药 Exenatide(Amylin and Lily, 2005年上市) Liraglutide(Novo Nordisk公司，临床III期,DPP-IV小分 子抑制剂,通过抑制DPP-IV的活性，使之无法水解GLP-1，因而提高GLP-1水平， GLP-1促使胰腺分泌胰岛素，达到降低血糖的目的,DPP-IV抑制剂代表化合物：,Merck, 今年上市,诺华， III期临床,施贵宝， III期临床,谢 谢 ！,
