1、冠状动脉微血管疾病 诊断和治疗的中国专家共识,中华医学会心血管病学分会 基础研究学组 介入心脏病学组 女性心脏健康学组 动脉粥样硬化和冠心病学组,编写背景,文献中出现冠脉微血管疾病的报告已半个世纪，但有关此病的诊断和治疗建议一直未写入国际指南 2013年，欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南中正式将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步诊断和治疗建议 迄今为止，国际上尚无针对冠脉微血管疾病的指南或共识，我国临床医师对于此病认识仍有很多误区 2015年3月，中华医学会心血管病分会组织四个学组的专家，着手编写本共识 专家组在广泛搜集文献的基础上，经过分工撰写、集体讨论、反复修改并征求资深专家的
2、意见，历经17个月，最终定稿,CMVD的定义,冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征,CMVD的历史和名称,1967, Likoff: Paradox of normal CA with CHD 1973, Kemp: Syndrome X 1985, Cannon: Microvascular angina 2007, Camici: Microvascular dysfunction 2013, ESC: Microva
3、scular dysfunction 本专家组认为，微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，因此建议命名为冠状动脉微血管疾病,X综合征很可能是由多种疾病即X1、X2、X3.综合征所组成的，这些病变至少包括冠脉微血管功能异常、早期心肌病、内脏痛觉感觉异常、原发或继发性平滑肌张力异常、胰岛素抵抗等。随着研究方法的不断改进和完善，人们必将最终揭示这一综合征的本质，从而摒弃多年来为之困惑不解的未知数X 张运. 国外医学心血管疾病分册，1994,21(3):131-133,Coronary Angiogram and CA Tree,CMVD的流行病学,小样本临床研究显示，在具有心肌缺血症状但冠
4、造显示非阻塞性病变的患者中，CMVD的发生率约为45%60% 2012年欧洲11223例稳定型心绞痛患者的7.5年随访研究显示，入院时近1/3的男性和2/3的女性患者冠造未发现阻塞性冠脉疾病，但这些患者的主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群，推测CMVD可能是导致不良预后的重要原因,CMVD的流行病学,2014年研究发现，在无冠心病病史和无PET心肌灌注显像异常的405例男性和813例女性患者中，以PET测量的冠脉血流储备（CFR）2作为判定标准， CMVD的发生率男性为51%，女性为54%，且CFR2是不良心血管事件的独立预测因素,Stenosis vs. Outcome,Eur He
5、art J, 2012; 33:73444,N=11223 SAP,Stenosis vs. Outcome,Eur Heart J, 2012; 33:73444,N=11223 SAP,MACE and CRF,Circulation, 2014,129:2518-27,2013 ESC Guidelines on SCAD,Microvascular dysfunction and coronary vasospasm are common causes of chest pain Mechanisms of myocardial ischemia: Fixed or dynamic s
6、tenosis of epicardial coronary arteries Microvascular dysfunction Focal or diffuse epicardial coronary spasm The above mechanisms overalp in the same patient or change over time,Mechanisms of Myocardial Ischemia,Functional Anatomy of CA System,冠脉血流储备,1974年Gould 首次提出冠脉血流储备(CFR)概念 CFR是指冠脉接近最大程度扩张时，冠脉血
7、流量（coronary blood flow，CBF）或心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）与静息状态下相应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标 CFR受到4个因素的影响：静息状态的冠脉血流量（静息状态血流量增大可使CFR降低）、单位体积心肌内阻力血管的横截面积（管壁增厚可使CFR降低）、冠脉血管外的压力（室壁张力增加可使CFR降低）和冠脉灌注压（血压下降可使CFR降低）,CMVD的病理生理学,冠脉微血管的结构异常 肥厚型心肌病和高血压病所致小动脉中膜肥厚 冠脉微血管的功能异常 内皮依赖性血管舒张异常：NO的产生和释放异常 内皮非依赖性血管舒张异常：血管活性物质
8、所致血管舒张异常 微血管缩窄：血管活性物质所致微血管弥漫性缩窄 微血管栓塞：斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞-血小板聚集物 血管外机制：左室舒张压升高的疾病如左室肥厚、左室纤维化等，冠脉舒张压降低的疾病如主动脉瓣狭窄、冠脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等,评价冠脉微血管功能的血管活性药物,通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR 内皮非依赖型血管扩张剂：主要作用于血管平滑肌细胞 腺苷：静注剂量140g/Kg/min，冠脉内注射剂量2-16g/Kg/min，注射时间1.5-6分钟。常见的副作用有AVB、SAB、支气管痉挛。半衰期仅10秒，副作用可很快消失 双嘧达莫：通过抑
9、制腺苷降解而发挥作用，药理作用类似于腺苷。静注剂量0.560.84 mg/Kg 应用腺苷或双嘧达莫后CFR2.5提示冠脉微血管舒张功能异常，临床上推荐CFR2.0作为判断微血管功能障碍的临界值,评价冠脉微血管功能的血管活性药物,内皮依赖型血管扩张剂：主要作用于血管内皮细胞 乙酰胆碱的双重性：刺激内皮细胞释放NO扩张血管，结合毒蕈碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管 内皮功能正常时，乙酰胆碱的扩血管作用占主导地位，但如出现内皮功能异常，乙酰胆碱的缩血管作用占优势，从而导致血管痉挛 2010年日本循环器学会和2013年ESC推荐：将乙酰胆碱溶于5ml 37C的生理盐水，冠脉内剂量递增式注射，每次
10、注射时间大于20秒，两次注射间隔5分钟。左冠脉内注射剂量分别为20, 50 和 100g，右冠脉内注射剂量分别为20和 50g,评价冠脉微血管功能的血管活性药物,我国学者的研究表明，采用10、30、60ug的冠状动脉内乙酰胆碱递增剂量，每次间隔3分钟，可满足诊断需要亦可减少并发症 每次注射乙酰胆碱1分钟后，应立即进行冠脉造影，利用定量造影法测量冠脉直径以明确有无心外膜下冠状动脉痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化 如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为冠脉微血管疾病，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗微血管痉挛,A-ch-induced Micro
11、vascular Spasm,A-ch,Nitrates,评价冠脉微血管功能的无创性技术,经胸多普勒超声(TTDE) 测量LAD远端CFR 与冠脉内多普勒CFR相关良好 单光子发射断层扫描（SPECT） 检测CMVD所致的节段性灌注异常 正电子发射断层扫描（PET） 测量MBF和CFR 心脏磁共振（CMR） 测量MBF和CFR，检出MVO,LAD CFR by TTE Doppler,Comparison of FFR and CFR,评价冠脉微血管功能的创伤性技术,选择性冠状动脉造影 TIMI血流分级 TIMI血流计帧法 （TFC） TIMI心肌显影分级（TMBG） 心肌显影密度分级（MBG
12、） TIMI心肌灌注帧数（TMPFC）：我国学者提出 温度稀释法 测量CBF和CFR 测量微血管阻力指数（IMR） 冠状动脉内多普勒血流导丝 测量CFR 合用压力导丝测量冠脉微血管阻力（CMR）,专家建议一,在临床疑诊CMVD的患者，在排除心外膜下冠脉狭窄和痉挛病变后，应首先采用静脉注射腺苷或双嘧达莫的方法并选用TTDE、CMR或PET等无创性影像技术测量CFR，目前PET是测量CFR的无创性技术金标准 在上述患者中，如无创性技术测量的CFR 2.0，可在冠脉注射腺苷前后，采用冠脉内多普勒血流导丝技术测量CFR和CMR，目前冠脉内多普勒血流导丝是测量CFR的创伤性技术金标准 如临床疑诊CMVD
13、但冠脉内多普勒血流测量的CFR2.0, 应选择冠脉内注射乙酰胆碱的方法，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔对抗冠脉微血管的痉挛,冠脉微血管疾病的分类,不合并阻塞性冠脉疾病的CMVD 合并阻塞性冠脉疾病的CMVD 其他类型的CMVD,Classification of CMVD,Type 1: CMVD in the absence of myocardial diseases and obstructive CAD Type 2: CMVD in myocardial diseases Type 3: CMVD i
14、n obstructive CAD Type 4: iatrogenic CMVD,不合并阻塞性冠脉疾病的CMVD,原发性稳定型微血管心绞痛 定义：临床表现为劳力性稳定型心绞痛并伴有冠脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性冠脉病变或其他心血管疾病的综合征 临床表现：主要症状是劳力相关的胸痛发作，女性多见，多数发生在绝经期后，单次胸痛持续时间较长，半数以上超过10分钟，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟，胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化,专家建议二,原发性稳定性微血管心绞痛的建议诊断标准 典型劳力性心绞痛症状但硝酸甘油疗效不佳 静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌
15、灌注缺损或心肌代谢产物增多）但无节段性室壁运动异常 无创或创伤性影像技术测量的CFR 2.0 冠脉造影或CTA检查无明显心外膜下冠脉狭窄(20%) 排除非心源性胸痛和其他心脏疾病 以上5点为必备条件。如其他条件均具备但CFR 2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性稳定性微血管心绞痛,不合并阻塞性冠脉疾病的CMVD,原发性不稳定型微血管心绞痛 定义: 临床表现为不稳定型心绞痛或非ST段抬高型AMI并伴有冠脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管
16、疾病的综合征 临床表现：主要表现为反复发生的胸痛，常出现在静息状态，胸痛时间可长达12h，含服硝酸甘油无效，胸痛发作时可记录到缺血型ST-T改变并呈动态演变。5%10%非ST段抬高急性冠脉综合征患者冠脉造影正常或接近正常，女性患者这一比例可高达30%，微血管心绞痛是导致这些患者症状的重要原因,专家建议三,原发性不稳定性微血管心绞痛的建议诊断标准 患者有典型不稳定性心绞痛或非ST段抬高型AMI症状但硝酸甘油疗效不佳 心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高 冠脉造影检查无明显心外膜下冠脉狭窄 冠脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR 2.0 排除冠脉痉挛、一过性血栓形
17、成和急性心肌炎 以上5点为必备条件。如其他条件均具备但CFR 2.0，可行冠脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变，可确诊原发性不稳定性微血管心绞痛,合并阻塞性冠脉疾病的CMVD,稳定型心绞痛 临床表现：心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；心绞痛发作程度重于冠狭窄程度所预期的症状；在成功的冠脉介入治疗后早期负荷试验仍呈阳性，提示存在CMVD，而晚期负荷试验阳性常提示存在再狭窄病变；在冠脉介入治疗解除心外膜冠脉狭窄病变后，如CFR2.0或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型
18、ST-T改变，可确诊合并存在的CMVD,合并阻塞性冠脉疾病的CMVD,急性冠状动脉综合征 斑块破裂后激活血小板，导致微栓塞或释放缩血管、促炎和促粘附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板药物可改善微血管灌注 冠脉急诊介入术后CMVD 在接受直接PCI治疗的ST段抬高型AMI患者中，如术后心外膜下冠脉再通但心肌再灌注未恢复，称为无复流或冠脉微血管阻塞（CMVO） 下列情况提示CMVO：PCI术后TIMI血流分级0-2级；PCI术后TMPG 0-2级；术后90分钟心电图ST段上抬幅度的回降50%；出院前SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显示灌注缺损或延迟显像增强；PCI术后受压斑块物质流向远端可引
19、起微栓塞和小范围心肌坏死,专家建议四,在阻塞性冠脉病变所导致稳定型心绞痛的患者，如心绞痛发作时间较长、发作程度较重、诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大且舌下含服硝酸甘油无效，应考虑到合并CMVD的可能性 在冠脉介入治疗解除狭窄病变后，如注射腺苷或双嘧达莫后测量的CFR2.0或冠脉内注射乙酰胆碱后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和缺血型ST-T改变，可诊断合并阻塞性冠脉病变的CMVD 在接受直接或择期PCI术后的患者，如TIMI血流分级3级和/或TMPG 3级，应考虑CMVO的可能性 PCI术后出院前SPECT显示心肌局部无灌注区或MRI显示心肌灌注缺损或延迟显像增强，可诊断为CMVO,其他类型
20、的CMVD,在应激性心肌病（Takotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变性的患者中，存在着CMVD的临床表现和实验室证据，提示CMVD参与了这些疾病的发病机制，但CMVD与这些心肌和瓣膜疾病的预后关系尚不明了，目前亦缺乏针对这些CMVD的特异性的治疗方法,原发性微血管心绞痛的治疗,危险因素的控制 高血压首选ACEI、ARB治疗，奈比洛尔和卡维地洛也可改善冠脉微血管功能 高胆固醇血症应用他汀，口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善冠脉微血管内皮功能。肥胖患者可通过减重改善CFR 抗心肌缺血的经典药物 一线治疗药物是阻滞剂
21、或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。若不能耐受受体阻滞剂可用伊伐布雷定替代 钙离子拮抗剂对以微血管痉挛为主的心绞痛疗效好，而增加CBF的效果较差。硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯的CMVD疗效较差,原发性微血管心绞痛的治疗,抗心肌缺血的其他药物 尼可地尔可有效扩张心外膜下冠脉和冠状小动脉，改善心绞痛症状和心电图运动试验结果，应作为冠脉微血管心绞痛治疗的首选推荐药物 雷诺嗪可显著改善心绞痛症状和左室舒张功能、增加CFR 伊伐布雷定具有改善冠脉微血管心绞痛症状的作用 在高脂血症患者，他汀可改善血管内皮功能和心肌缺血症状 ACEI可改善CMVD患者的心绞痛症状,原发性不稳定
22、型微血管心绞痛的治疗,T型钙离子通道阻滞剂咪贝拉地尔（mibefradil）可改善原发性不稳定型微血管心绞痛患者的心绞痛症状和冠脉微血管功能，可作为一线治疗 在少数微血管痉挛所致ST段上抬和心绞痛（微血管“变异型心绞痛”）的患者，Rho激酶抑制剂法舒地尔（fasudil）可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少心绞痛发作,专家建议五,对于原发性稳定性冠脉微血管疾病的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险因素，然后可选用受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和ACEI控制心绞痛症状 对于原发性不稳定性冠状动脉微血管疾病的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔治疗 需要开展大样本、随机、双盲、以
23、心血管事件为观察终点的临床研究，以明确原发性冠状动脉微血管疾病的最佳治疗方法,STEMI合并冠脉MVO的预防,控制高胆固醇血症和高血糖可能有助于减轻冠脉MVO病变程度 避免影响缺血预处理的有害物质如磺脲类药物和高浓度酒精 远端闭塞球囊、远端滤网和血栓抽吸已用于预防PCI术后的远端栓塞，虽然已有的RCT未能证明这些方法减低心血管事件的疗效，但在接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠脉血栓负荷较重，血栓抽吸术可能有助于改善心肌微循环和再灌注。在大隐静脉桥血管介入术中应用远端和近端保护装置可显著降低围手术期心肌梗死的发生率,STEMI合并冠脉MVO的治疗,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂：在
24、血栓负荷较大的STEMI而接受直接PCI的患者，冠脉内使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，可能通过改善MVO而减小梗死面积、改善心肌灌注、减少再梗死率和死亡率 腺苷：STEMI早期（3-4h）患者冠脉内大剂量使用腺苷可改善MVO，但近期汇总分析显示，与安慰剂相比，腺苷未能降低患者的远期死亡风险 钙通道阻滞剂：STEMI合并MVO的患者，冠脉内使用维拉帕米或地尔硫卓可改善TIMI血流，但对于长期预后的影响尚不明确,STEMI合并冠脉MVO的治疗,尼可地尔：改善STEMI患者CBF、局部室壁运动和梗死区大小，减少无复流发生，但对于长期预后的影响尚不明了 硝普钠：冠脉内注射硝普钠可显著扩张冠
25、脉微血管，改善心肌微循环 山莨菪碱：我国学者研究表明，冠脉内注射山莨菪碱可增加冠脉血流，改善心肌灌注，有效逆转无复流。冠脉内联合应用地尔硫卓和山莨菪碱可进一步改善心肌灌注，减少低血压及缓慢性心律失常的发生 前列地尔：直接PCI术前应用前列地尔，可显著降低CTFC，增加TMBG，减少慢血流，改善心功能,STEMI合并冠脉MVO的治疗,曲美他嗪：血管再通前30分钟口服负荷量曲美他嗪可降低术后CTnT水平，但需更多的临床研究证实 综合疗法：我国学者研究表明，在接受直接PCI治疗的STEMI患者，术前口服大剂量阿托伐他汀、术中使用血栓抽吸、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂和冠脉注射腺苷，可显著降
26、低无复流的发生率和术后6个月心血管事件的发生率 中药治疗：我国学者研究表明, STEMI患者直接PCI术前服用负荷剂量的通心络可显著减少术中无复流的发生率和术后6个月梗死面积，但对术后心血管事件无明显影响,STEMI合并冠脉MVO的治疗,缺血预适应是指在冠脉支架植入术前，首先使用球囊多次、短时阻塞冠脉，造成短暂性心肌缺血，诱导机体对PCI术后缺血再灌注损伤的保护作用 缺血后适应是指在冠脉支架植入术后，在梗死相关动脉使用球囊多次反复阻塞冠脉，造成短暂性心肌缺血，进而诱导机体对PCI术后缺血再灌注损伤的保护作用 远隔缺血预处理是指在STEMI患者中，利用袖带在上肢多次充气和放气，导致上肢短暂缺血，
27、局部产生心肌缺血保护物质，从而增加心肌存活的作用 初步研究表明，这三种缺血适应方法均可有效改善心肌灌注、减少梗死标志物的释放、缩小梗死面积，但对于长期预后的影响尚不明确,专家建议六,在接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠脉血栓负荷较重可使用血栓抽吸术；在大隐静脉桥血管介入术中可使用远端和近端保护装置，以减少无复流的发生 在接受直接PCI治疗的STEMI患者，术前或术中应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂、腺苷、尼可地尔、维拉帕米、地尔硫卓、硝普钠、山莨菪碱、前列地尔、曲美他嗪、通心络等药物可降低CMVO的发生率 在接受直接PCI治疗的STEMI患者，可采用缺血预适应、后适应或远隔预适应改善心肌灌注 应开展随机临床研究进一步检验上述疗法对于直接PCI术后患者长期预后的影响,撰写人和审阅人,撰写人：张运、陈韵岱、傅向华、陈文强、李丹丹、谷新顺、季晓平、刘昱琪、李伟、黄东 审阅人：高润霖、霍勇、葛均波、韩雅玲、沈卫峰、高炜、杨跃进、吕树铮、何奔、向定成、周玉杰、张抒扬、袁祖贻,教育部卫生部心血管重构和功能研究重点实验室,Thanks for Your Attention！,
