1、化学与生物学的桥梁,创新药物设计与开发,沈 旭中国科学院上海药物研究所,一、概 述,药物（Drugs): Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals. 药物化学（Medicinal chemistry）： Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.,古代：经验 （神农尝百草） 2个世纪前：天然产物改造 上个世纪：化学合成 当代药物化学
2、：“多学科协同作战”,药物发展的历史概述,19世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实,两个荒唐的例子：1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchona bark)能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到1804年Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的甘汞(氯化亚汞)治疗这一致命的方案被用了40年。,所谓的制定“科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。Jame Gregory
3、(1735-1821)提出了对抗疗法(allopathy)，他制定了一个方案，包括放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法。这种状抗一直维持到19世纪初，Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy): 同类治疗同类(like cures like)以毒攻毒 药物的活性可以通过稀释加强(activity can be enhanced by dilution) Hahnemann曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。,医用药物 (Drug in Medicine),药物是多年来治疗
4、疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗 疾病中起主导作用，直到1920年，合成化合物用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。 这些药物遵循着同样的药理学原理 近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。 基因和细胞疗法还处在“发展”阶段，他们将是药物研究的新领越。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。,许多世纪以来，人们化了很大的精力
5、从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。 20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有60008000种。,药物发现的历史可以追寻到远古时期，公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾
6、病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。 医药之父希波克拉底(Hippocrates, 约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病 伽林(Galen, 古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。 草药的药用性质和毒性逐渐被认识。普卢塔克(Plutarch, 古希腊传记作家和哲学家。他写的 希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他的古罗马戏剧中)描述了马可.奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180
7、)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。 13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。 人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52中草药的性质。,西药发展的历程,谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史 拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。 1845
8、年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础生药学(pharmacognosy)被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。 1803年，德国药剂师Friedrich Sertrner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个获得的纯生物碱。 1816年，法国药剂师Pierre Pelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。 1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caff
9、eine)、奎宁(quinine)； 1820年他们又获得秋水仙碱(colchicine)。 1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质, 用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。,1875年，英国医师和植物学家William Withering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离得到了糖苷。 1860年，Niemann分离获得了可卡因(coca
10、ine)，并发现能麻木他的舌头；1879年Von Arep发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。 古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。 1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。,1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。 1907年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散(
11、salvarsan)，引入了化学治疗的概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有ernard(1813-1878, 法国生理学家)、Pasteur(1822-1895, 法国化学家 、细菌学家)、Koch(1843-1910, 德国细菌学家, 医学家, 结核菌、霍乱菌发现者, 曾获1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827
12、-1912, 英国外科学家, 近代无菌手术法的确立者)。 尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。 19001934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。 同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。,1933年，Mietzsch、
13、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。 1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。 1950年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类安定药利眠宁(chlord
14、iazepoxide,甲氨二氮草)第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药物。 1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药单胺氧化酶(monoamine oxidase)抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。 19501960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管药物的黄金时代b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继发现。,可以治愈和控制的疾病,霍乱(cholera) 白喉(diphtheria) 肺炎(pneumonia) 丹毒
15、(erysipelas) 麻疹(measles) 流行性脑脊髓膜炎(meningococcal meningit) 百日咳(pertussis) 瘟疫(plague) 小儿麻痹症(poliomyelitis) 风湿热(rheumatic fever) 猩红热(scarlet fever) 天花(smallpos),葡萄球菌败血病(staphylococcal septicaemia) 亚急性细菌心内膜炎(subacute bacterial endocarditis) 肺结核(tuberculosis) 伤寒(typhoid fever) 维生素缺乏(vitamin deficiency),没
16、有根本解决方案的疾病,可以缓解的疾病,哮喘(asthma) 糖尿病(diabete) 心脏病(hert disease) 精神分裂症(schizophrenia) 梅毒和其他性病(syphilis, venereal),艾滋病(AIDS) 老年性痴呆(Alzheimers disease) 关节炎(Arthritis) 癌症(cancer) 硬化病(cirrhosis) 感冒(common cold) 生殖疱疹性咽峡炎(genital herps) 亨廷登硬化症(huntingdons sclerosis) 流行性感冒(influenza) 多样的硬化症(multiple sclerosis)
17、 帕金森症(parkinsons disease) 肺部纤维化(pulmonary fibrosis) 老龄化问题(Senility, geriatrin),没有根本解决方案的疾病,阿司匹林一个神奇药物的历史 柳树(Willow)喜爱生长在潮湿的土壤里，其枝叶总是往地面长。 人们发现，生活在柳树环境中到人不易发烧。 1763年6月2日，英国牧师Edward Stone在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑用柳树叶皮退烧。与会者觉得比较合理，当事有人用秘鲁的金鸡纳树皮泡茶退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有同样的苦味。烙印(imprint)学说 实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不同的烧，金鸡纳树皮退的是疟疾引起的烧。
18、当事人们分不清疟疾和一般的发烧。 烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树的枝具有柔性的伸展性” 1829年药剂师 H Leroux(Vitry-le-Francois)从柳树中分离得到了水杨苷(salicin)，实际上是一种水杨酸糖，后来人们从绣线菊属的灌木的花中分离得到了同样的物质。 Paenstecher(瑞士)、Cahour(法国)和Procter(美国)将水杨苷转化为醛，再转化为水杨酸。1853年法国斯特拉斯堡的Gerhardt将水杨苷转化为乙酰水杨酸。 1853年，一个小孩患关节风湿病，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。,1893年，Bayer公司的Fel
19、ix Hoffman首次全合成了乙酰水杨酸，开始了大量生产乙酰水杨酸的历史。乙酰水杨酸给了一个商品名阿司匹林(aspirinAcetyl+Apirae (meadowsweet的拉丁名) )。 第二次世界大战后， Bayer公司失去了阿司匹林的拥有权。1983年，全世界生产了3万吨阿司匹林，制成了750亿片阿司匹林片剂。 一个偶尔的发现，产生了一个神奇药物。 有时药物的副作用也会导致好药的发现，伟哥就是一个典型的例子。,2018年12月23日星期日,17,第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发现药物。我国的传统中药就
20、是这样发展的； 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)； 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;,2018年12月23日星期日,18,第四种途径(第四阶段)是利用遗传学方法研究
21、生命的基本结构(Building Blocker)和疾病产生的根源，寻找和确证药物新靶点，表达相应的蛋白质，发展筛选方法，寻找与靶标蛋白特异性结合的分子，然后用进行传统药理学测试、临床前和临床研究。抗癌药物Herceptin和Gleevec是用这一策略发展的上市新药的典型例子； 第五种途径？化学基因组学,1、创新药物研究现状,医药：全球经济发展的重要支柱产业,从整体来说，我国的医药产业还缺乏自己的知识产权，生产的药物品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿到走向世界的“通行证”，在国内外市场的激烈竞争中，步履维艰。,我国医药产业面临严峻的形势和挑战,低水平重复现象严重，1996年批准新
22、药申请307项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。,另一方面，“洋药”大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。,“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”,我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的品种; 中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右; 医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。,造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物（一般以年销售额大于5亿美元为标准）。,这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和
23、社会稳定!,国际排行前十名药物,近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进行了评估。发现从1996年至今，美国FDA批准上市的新药逐年下降，从1996年的53个下降到2002年的17个。,2018年12月23日星期日,28,Fail early Strategy?!,2018年12月23日星期日,29,I、新药从发现到上市的一般过程,(药物设计、定向合成、 对收集的化合物、组合 化学库天然产物) 筛选,初步生物活性评价 先导化合物结构鉴定 结构类似物的合成 生物活性评价 体外代谢研究 CADD研究,先 导 化 合 物,From Hit to Lead (2 4 years),2
24、018年12月23日星期日,30,先 导 化 合 物,第二、三轮活性评价 制剂稳定性研究 代谢和药物动力学研究 毒理学研究：急性、 亚急性毒性、 生殖毒性等等。,新药 研究 档案 建立,Pre-clinic Study (13 years),2018年12月23日星期日,31,I 期临床 II 期临床 III 期临床 慢性毒性 研究,注册备案新药 管理,Clinic Study (36 years),新药 研究 档案 建立,2018年12月23日星期日,32,新药,上市,注册后事务活动,（批准注册）,Drug Development （23 years),注册备案新药 管理,我国几乎缺乏具有自
25、主知识产权的药物靶标,发现并拥有药物新靶标 是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头,药物靶标,2018年12月23日星期日,34,Target Proteins and Drugs Number of Drugs: Steep Increase Expected,2018年12月23日星期日,35,例如：,胃组胺H2受体的发现,治疗胃溃疡特效药： 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁，等等,多年名列世界药物销售额榜首，1996年仅在美国销售额就达18亿美元，1999年达30亿美元,药物作用新靶标的研究,新的药物作用靶点一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。,已知治疗性药物靶标的分类,Nature B
26、iotechnology, 2001,2018年12月23日星期日,37,人类基因组计划,2018年12月23日星期日,38,Impact of “ome” and “omics”,Genome Genomics Structural genome structural genomics Proteome Proteomics Structural proteome structural proteomics RNAome RNAomics Metabome Metabomics Transcriptome Transcriptomics Chemogenome Chemogenomics U
27、nknome Unknomics,2018年12月23日星期日,39,药物发现前景光明,Genomics providing an opportunity to identify the best drug discovery targets that will lead to the best small-molecule drugs for many major diseases. Combinatorial chemistry and high-throughput screening (HTS) offer an unimaginably large and diverse chemi
28、cal landscape .,2018年12月23日星期日,40,2-3 年,3-4 年,随机筛选 10, 000 20, 000 化合物,药物候选物,临床前研究,临床研究 (phase I, II, III),上市,2-3 年,2-3 年,周期长: 10-12 年 耗资大: 3.50-5.50 亿美元 风险高: 7个上市新药仅1个盈利,?,先导结构及优化,2018年12月23日星期日,41,分子生物学 结构生物学 基因组、蛋白质组 组合化学和高通量筛选 计算机辅助药物设计 生物信息学与化学信息学(数据库学) 化学生物学,化合物,药物候选物,加速,n.b. Innovation: trans
29、lation of knowledge into products/services,2018年12月23日星期日,42,Gene Express Analysis,Genome Viewing,3-D Structure Predication or Determination,Protein-Ligand Interaction Analysis,Database Mining,Databases CNPD ACD, MDDR,Synthesis and Isolation MediChem Natural Products CombiChem,Molecular Biology Stru
30、ctural Biology Bioinformatics,Chemoinformatics Databics,Hits or Leads,HTS,High Throughput Chemistry and Screening,2018年12月23日星期日,43,致病基因,编码蛋白,三维结构测定与预测,活性位点,先导结构 设计与优化,药物候选物,药,新,靶标确认,药物发展,2018年12月23日星期日,44,基因组(化学、结构）：药物作用新机理、新靶点. 组合化学：大量化合物，高通量筛选 高性能计算：生物信息学、化学信息学、药物设计.,药物研究的核心技术,2018年12月23日星期日,45,化
31、学基因组学与新药发现,2018年12月23日星期日,46,化学基因组学,(Chemical Genomics, Chemogenomics) 功能基因组研究一种有效途径 创新药物研究的第五种途径,2018年12月23日星期日,47,一系列化合物,一个靶标,传统药理学,化学基因组的雏形产生于1994年，Tim Michison提出了药理遗传学(Pharmacological Genetics) 概念，初衷是想用小分子作为探针，研究药理事件。,2018年12月23日星期日,48,化学生物学,一个化合物,一系列靶标蛋白,Stuart Schreiber提出化学遗传学(Chemical Genetic
32、s)思想(现在有人也称化学遗传学为化学生物学(Chemical Biology)； 化学生物学的主要目标是为化学家和生物学家设置的：发现与基因表达蛋白特异性结合的小分子化合物，然后反过来利用这些化合物作为工具“药物”，进行功能基因组、细胞调控和药理学研究，为发现新药先导结构奠定基础。,2018年12月23日星期日,49,化学基因组学,将DNA芯片或蛋白质芯片与创新化学合成结合起来，进行集群式高通量筛选方法，寻找靶点蛋白小分子结合(作用)对(protein-small molecule interaction pairs)； 所谓集群式的高通量筛选，是针对靶标蛋白阵列(Array)筛选化合物样品
33、库，而不是针对一个靶标进行高通量筛选。这些新方法可以发展成针对基因组的筛选方法。,2018年12月23日星期日,50,第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的； 第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)； 第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标
34、蛋白结合的分子作为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂;,2018年12月23日星期日,51,第四种途径(第四阶段)是利用遗传学方法研究生命的基本结构(Building Blocker)和疾病产生的根源，寻找和确证药物新靶点，表达相应的蛋白质，发展筛选方法，寻找与靶标蛋白特异性结合的分子，然后用进行传统药理学测试、临床前和临床研究。抗癌药物Herceptin和Gleevec是用这一策略发展的上市新药的典型例子； 第五种途径？化学基因组学,2018年12月23日星期日,52,
35、计算机化学基因组学与新靶点和先导结构的发现,2018年12月23日星期日,53,计算化学与计算生物学,2018年12月23日星期日,54,2018年12月23日星期日,55,IBM 10亿美元 1000万亿次/每秒 “蓝色基因”专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。,Deep Computing for the Life Science,2018年12月23日星期日,56,万亿次计算时代的分子生物医药 Opportunities in Molecular Biomedicine in the Era of Teraflop Co
36、mputing,蛋白质与蛋白质和蛋白质与核酸的识别和组装 plaque formation in Alzheimers transcription factor function 大系统，整个功能单元membrane proteins, signal transduction, metabolic pathways, virus capsids; molecular basis of disease and drug action 长时间（微妙）模拟conformational transitions, protein folding, ion conduction through chann
37、els 结合量子力学和分子力学 培养计算生物学家,2018年12月23日星期日,57,Why Run Large Scale MD Simulations?,Three different conformational states of nuclear receptor ligand-binding domains,H12 pay a key effect by conformation change,Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR ),2018年12月23日星期日,58,Molecular Dynamic Study HIV
38、-1 RT Conformational Motions Open /Close,2018年12月23日星期日,59,Binding Mechanism Hypothesis,2018年12月23日星期日,60,分子对接方法锁匙原理的直接应用,虚拟筛选发现新先导结构的有效途径,2018年12月23日星期日,61,At the in silico laboratory, researchers use,Computational Methods to evaluate Virtual libraries (databases) against Virtual receptors (targets
39、) Speeding up drug discovery,2018年12月23日星期日,62,T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21,VS vs. HTS,Doman et al. compared the performance of random high throughput screening (HTS) and molecular docking in searches for inhibitors of (protein tyrosine phosphatase 1B PTP1B) a target for typ
40、e 2 diabetes. The result indicated that docking enriched the hit rate by 1,700-fold over random screening.,2018年12月23日星期日,63,Li el al. (Protherics Molecular Design Ltd.) demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrogen receptor .,2018年12月23日星期日
41、,64,WHY High Throughput Virtual Screening?,有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取的有机化合物约有1600多万个，其中进行过药物筛选的化合物不超过1%，从中发现了5000多个药物。这1600多万个化合物是一个新药发现的丰富资源。但是如果针对不同的靶点筛选所有的化合物，所花费的资金和时间是不可想象的。如果平均每个化合物收集10mg样品花费200美元，收集1600多万个样品需花费32亿美元；平均筛选一个化合物需花费1美元(最节约的高通量筛选)，筛选20个模型需要3.2美元。高通量筛选平均每天筛选10万个化合物，筛选20个模型需10年时间。只有
42、大规模高通量虚拟筛选方法能解决这一问题。,2018年12月23日星期日,66,16 Million Org. Mols.,7000 Drugs,500 targets,5000 targets,2030k Drugs?,A Mine of Leads,1%,Why VS?,2018年12月23日星期日,67,2018年12月23日星期日,68,Protein Data Bank (PDB),Small Molecule Databases,Parallel-DOCK High Throughput Screening in Silico,Accurate Evaluation of Activ
43、ity for the Hits,AFM-EGO NWChem,Ligand-Receptor Binding Simulation with MD and QM,Molecular Dynamics,CombiBuild,Virtual Library Design,Chemistry and Bioassay,A System for New Drug Discovery and Design,2018年12月23日星期日,69,Structural genomics Bioinformatics Chemoinformatics Databaics,从天然产物中发现线索,我们能做什么？,
44、2018年12月23日星期日,70,研究的靶标 (192+Genomics),TK (anti-cancer) COX-1 & COX-2 (anti-inflammation) AChE, -Secretase (anti-Alzheimer)K+ Ion Channel (anti-arrhythmia)MMPs GPRs (CCRs) CD54, GLP-1 (anti-diabetes) PPARg,2018年12月23日星期日,71,2018年12月23日星期日,72,降糖药物,CNPD,TCM of Anti-diabetes,2018年12月23日星期日,73,PDB,CNPD,
45、P1,P2,P3,.,Pn,K11,K12,K13,.,P1n,K21,K22,K23,.,P2n,.,.,.,.,.,Km1,Km2,Km3,.,Pmn,C1,C2,.,Cm,矩阵结构,数据库间的交叉融合,好的计算方法Parallel-DOCKParallel-AutoSock 超级计算机神威、曙光,充分利用天然产物生物多样性和基因组序列信息，同时发现靶标和先导,2018年12月23日星期日,74,P1,P2,P3,.,Pn,K11,K12,K13,.,P1n,K21,K22,K23,.,P2n,.,.,.,.,.,Km1,Km2,Km3,.,Pmn,C1,C2,.,Cm,类药性数据库 天然
46、产物 NP-Like 库,虚拟筛选,实验验证,基因小分子,PDB 结构 基因组序列 + 高通量结构预测,2018年12月23日星期日,75,K11,K12,K13,.,P1n,K21,K22,K23,.,P2n,.,.,.,.,.,Km1,Km2,Km3,.,Pmn,C1,C2,.,Cm,作用途径,TCM,成分,活性化合物,主要靶点,代谢功能,P1,P2,P3,.,Pn,药物基因组 蛋白质组,中药活性成分作用途径 生物信息学、化学生物学研究,2018年12月23日星期日,76,中草药有效成分筛选新模式 配体“垂钓”技术建立,2018年12月23日星期日,77,中草药有效成分传统获得方法,分离
47、纯化 筛选 鉴定,造成大量 浪费，从 总体上说， 效率低下。,2018年12月23日星期日,78,PPAR,Raw Isolation,Ligand Fishing System,Ligand-receptors complexes,Buffer,dissociation,LC-MS,CNPD, Ligand Identification,4 KinM,2018年12月23日星期日,79,Discovering Agonists of Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR ),2018年12月23日星期日,80,2018年12月23日
48、星期日,81,2018年12月23日星期日,82,2018年12月23日星期日,83,PPARg-DDDC-863-01-0001 complexes,Structural Biology,2018年12月23日星期日,84,分子生物学、细胞生物学、结构生物学、生物物理学创新药物核心技术相互结合。药物靶点对有效成分的“直接垂钓”，避免“盲目筛选” ；利用CNPD和高分辨质谱相结合，对天然产物有效成分实施快速准确的结构确证；由于直接应用了药物靶标与小分子作用检测技术，据此可以探索和评价中草药有效成分的毒副作用。,筛选新模式的主要特色,2018年12月23日星期日,85,基于CTM活性小分子的 “
49、靶标垂钓体系”建立,2018年12月23日星期日,86,Why CTM？,CTM 活性小分子的靶点多样性,新靶标发现,2018年12月23日星期日,87,Target Fishing System,中药有效成分阵列,溶剂,LC-MS分析,电泳分离及功能测试,蛋白身份确认,细胞破碎液,2018年12月23日星期日,88,Discovering -Secretase Inhibitors,2018年12月23日星期日,89,Senile plaques,AD involves the formation of “senile plaques“, consisting mostly of b-amy
50、loid peptide (Ab). The formation of these plaques could cause the subsequent immunological and neurotoxic cascade that results in the clinical symptoms of AD. The Ab peptide arises from the cleavage of a membrane-bound protein, amyloid precursor protein (APP). Cleavage of APP to give the Ab peptide is accomplished by the sequential action of two distinct enzymes: b- and g-secretases.,
