1、Pharmacokinetics,药物代谢动力学,,第二章 药物代谢动力学,第一部分 药物的体内过程 第二部分 药物代谢动力学基本概念,药物的跨膜转运被动转运主动转运膜动转运,吸收（药物自用药部位进入血液循环） 分布（药物随血液循环进入各器官、组 织甚至细胞内） 代谢（药物化学结构发生变化） 排泄（药物通过各种途径离开机体）,药-时曲线给药途径与药-时曲线生物利用度表观分布容积速率过程和有关参数房室模型多次用药和给药方案,,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,体循环,游离型药物,结合型药物,代谢物,生物转化,吸收,排泄,作用部位,组织库,结合,受体,结合,游离,游离,结合,,第一部分
2、药物的体内过程,一、药物的跨膜转运药物在体内通过各种生物膜的运动过程，亦称药物的转运。,,跨膜转运方式*,简单扩散（脂溶性扩散）,易化扩散,滤过（水溶性扩散）,主动转运,膜动转运,被动转运,胞吐,胞饮,载体转运,,（一）被动转运（passive transport） 1. 滤过(filtration)： 即水溶扩散，滤过是指有外力促进的扩散，是分子量较小（100D）, 不带电荷的极性分子，如H2O、EtOH 等水溶性小分子药物以及O2、CO2 等气体分子借助膜两侧的液体的静压和渗透压差通过水性信道被水带到低压侧的过程（也即通过水溶扩散而跨膜转运的过程）。,,2. 简单扩散特点： 顺浓度差转运，
3、即从高浓度一侧低浓度一侧扩散，直到生物膜两侧浓度相当时，扩散即停止。 不需耗能，不需要载体，无饱和现象，各药物之间无竞争抑制现象。,,简单扩散速度取决于：,膜的厚度、面积及膜两侧的浓度梯度。 药物的性质，如分子量、脂溶性、极性及解离度等。,,分子量小（200D以下），脂溶性大的（油水分布系数较大的），极性较小（不易离子化）的药物较易通过生物膜。 离子型药物（解离型药物）极性大，脂溶性小，难以扩散。 非离子型药物（非解离型药物）极性小，脂溶性大，容易跨膜转运,,离子障*（ion trapping）：非离子型药物可以自由穿透生物膜，而离子型药物不易通过生物膜 ，被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障
4、 （ion trapping）,,pH值对药物解离性质的影响可用Handerson-Hasselbach公式表示,,pH对水杨酸解离的影响示意图,,影响药物通透细胞膜的因素*,药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了受药物的解离度和体液的PH影响外，药物转运速度还符合Fick定律：通透量（单位时间分子数）=面积通透系数（C1-C2）厚度 另外还和血流量有关：扩血管物质和缩血管物质,,3. 易化扩散（facilitated diffusion）：是靠载体以浓度梯度跨膜转运方式，兼有主动转运（如需要载体，有饱和性, 有竞争抑制现象）和被动转运（如顺浓度差转运）的特点。 如葡萄糖进入红细胞，吸收速度较快
5、。,,（二） 主动转运（active transport）： 少数与正常代谢物相似的药物如5-FU、甲基多巴等。 转运特点：1）不依赖于膜两侧药物的浓度，能逆浓度转运，是一种主动耗能的转运过程。2）主动转运的转运能力有一定限度，即转运过程有饱和现象，由同一载体转运的两个药物间可出现竞争性抑制作用。主动转运有饱和性，载体对药物有特异的选择性和竞争抑制现象。,,（三）膜动转运 内吞（胞 饮 ）：不能通过扩散转运的大分子物质，如蛋白质、多肽类药物、类药物靠这种方式吸收。 出胞（胞吐、胞裂外排）：某些液态的大分子物质可以从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放。,,第二节、 药物的体内过程 一、吸
6、收（absorption）指药物自体外或给药部位经过细胞所组成的屏障膜进入血液循环的过程。,胃肠道给药,,口 服 给 药,,肠粘膜表面积很大，吸收面广，肠壁附近PH接近中性； 肠不断的蠕动，增加了药物与粘膜接触的机会，而且肠液丰富，故药物在肠液内溶解度高； 通过肠的血流量大，利于吸收； 胃肠道PH不同，胃液 PH0.91.5, 肠液 PH4.88.2，肠道越下，PH值越大，对弱酸性和弱碱性药物易溶解吸收。小肠是口服药物的主要吸收场所,大多数药物均以肠道吸收为主，这是因为,,人小肠吸收面积示意图,,首关消除/首关效应* （first-pass elimination/ effect),药物吸收后
7、随血流通过门静脉进入肝脏，有些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分可被酶代谢失活而使进入体循环的药量有所减少，称为首关消除（first pass elimination)。 首关消除多的药物，其生物利用度低。如硝酸甘油、利多卡因。,首关消除示意图,药物,,舌下给药：,口腔粘膜是多孔的类脂质膜，采用舌下给药的方法可使脂溶性药物按简单扩散的方式被吸收，吸收面积虽小，但吸收速度较快，且药物不首先经门静脉进入肝脏被破坏，适用于剂量小而高效的药物，如硝酸甘油、盐酸异丙肾上腺素等。,,直肠给药：,可以50%避免首关效应，通过直肠粘膜吸收，吸收面积虽小，但血流供应丰富，药物可迅速吸收到血液循环。 在胃肠道易被破坏
8、或迅速在肝脏中代谢的药物，可用这两种途径给药。,胃肠道外给药,,呼吸道的吸收,成年人的肺泡有3亿 4亿个，肺泡的表面积达200m2，可以进行气体交换的总积达7090m2， 而且小分子、脂溶性、挥发性的药物或气体，如EtOH、硝酸异戊酯等可从肺泡上皮细胞迅速吸收。气雾剂也可从肺泡吸收，凡颗粒直径小于2m者即可进入肺泡，粒径3-10m停留在支气管如ISO治疗支气管哮喘，粒子过小可随气体排出，粒径较大可制成喷雾剂，用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。,,皮肤和粘膜的吸收,皮肤的吸收（经皮给药）除汗腺外，皮肤不透水，完整的皮肝吸收能力较差，但脂溶性药物可以缓慢通透，许多杀虫药（喷洒农药
9、）可以经皮吸收中毒。利用这一原理可以经皮给药以达到局部或全身药效，近年来透皮吸收促进剂氮酮，可与药物制成贴皮剂，如容易经皮吸收的硝酸甘油也可制成贴皮剂预防心绞痛发作，每日只贴一次，使用极为方便。,,粘膜的吸收,粘膜的吸收能力远较皮肤强，鼻腔粘膜的吸收面积大且血管丰富，要注意防止吸收中毒。,,注射给药,sc (H)、 im (IM)、iv (IV)、iv drip (IV,gtt) 休克状态时，全身微循环很差，必须iv。其它方式给药，吸收相对慢而不完全，而且一旦休克改善，可将积累于局部的药物大量吸收，反有中毒的危险。,,二、分布（distribution）,药物吸收后，从血液向组织间液和细胞内液
10、转运的过程。 大多数药物在体内的分布是不均匀的，这主要取决于药物与血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、药物与组织的亲和力、体液的PH值和药物的理化性质及血脑屏障、胎盘屏障等因素。,,1. 药物与血浆蛋白结合的程度,多数药物在血浆中与血浆蛋白不同程度的结合，其结合程度常以结合率表示： 血中与蛋白结合的药物的量 结合率= x100%总药量,,药物和血浆蛋白结合特点*可逆性结合 D + P DP 暂时失去活性使得血中游离型药物浓度下降，增加药物吸收的驱动力不易透过毛细血管、血脑屏障、肾小球竞争现象(保泰松与华法林；磺胺异噁唑与甲苯磺丁脲),,2. 器官血流量,人体组织各脏器血流量分布，以肝最多，肾、脑
11、、心次之，这些器官血管丰富，血流量大，药物吸收后在这些器官内可迅速达到较高浓度。 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向亲和力高，血流量小的组织转移，这种现象称为再分布(redistribution)。,,3. 药物与组织的亲和力,某些药物对特殊组织有较高的亲和力。 如碘主要集中在甲状腺；氯喹在肝中浓度比血浆里的浓度高700倍，可用于治疗阿米巴肝脓肿；汞，砷，锑等重金属在肝、肾中分布较多，中毒时可损害这些器官。四环素与钙形成络合物沉积于骨骼与牙齿。,,4. 药物的解离度和体液的PH值,体液的PH值：细胞外液PH值为7.4（偏碱）；细胞内液的PH值为7.0（偏酸，
12、中性）：巴比妥类药物中毒 药物分子量的大小、脂溶性、极性、pKa,,5. 特殊屏障,血脑屏障（blood-brain barrier)血脑之间有一种选择性地阻止各种物质由血入脑的屏障，称，是由血脑，血脑脊液，脑脑脊液三种屏障的总称。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,,胎盘屏障（placenta barrier）,是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，其通透性与一般毛细血管相似，药物经胎盘转运属被动扩散的方式，一旦扩散达平衡，药物在胎儿血液和组织内的浓度与母体相似，脂溶性高的药物易于进入胎儿血液循环。,,血眼屏障（blood-eye-barrier）,吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织
13、的浓度远远低于血液，此现象是由血眼屏障所致，故作用于眼的药物多以局部应用为好，与血脑屏障相似，脂溶性或小分子药物比水溶性或大分子药物容易通过血眼屏障。,,三、药物的代谢,定义：药物在机体内的化学变化称为生物转化(transformation)，又称药物代谢（metabolism）。 消除：生物转化与排泄统称为消除。 部位：大多数药物主要在肝脏经酶催化，进行化学变化。,,意义： 使药理活性改变，由活性药物转化为无活性的代谢物，称为失活。使药理活性改变，无活性药物转化为有活性的药物，亦可由活性较低的药物变为活性强的药物，称为活化。增加水溶性，以利于从肾脏排出。,,药物在体内生物转化反应步骤第一步反
14、应为氧化、还原、水解：使多数药物失活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程。第二步反应为结合：与体内物质结合后使药物活性降低或失活并使极性增加（葡糖醛酸，硫酸，乙酰化结合，氨基酸结合，谷胱甘肽，甲基化结合）。,,（二）*肝脏微粒体细胞色素P450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，故简称肝药酶。 肝药酶特点： 1）专一性低2）个体差异大，除先天性差异外，年龄、营养状态、疾病等均可影响其活性。3）酶活性有限，在药物间易发生竞争抑制现象。4）易受药物的诱导或抑制。5）是亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。,,,药酶诱导：有些药物可使肝药酶降解减慢或使药酶合成加速，称药酶诱导剂。目前已发现有2
15、00多种化学结构不同的肝药酶诱导剂，长期应用不仅能加速自身转化，产生耐受性，而且还可降低其他依赖于药酶转化的药物的疗效。巴比妥类、利福平、地塞米松、苯妥英，等有药酶诱导作用。,,药酶诱导剂共有的特性： 亲脂性，易与细胞色素P450酶结合及有较长的t1/2。 药酶抑制剂：有些药物能抑制肝药酶活性，如异烟肼、对氨基水杨酸、胺碘酮、西米替丁、氟康唑、氯霉素等。氯霉素与苯妥英同时合用，可使苯妥英在肝内生物转化减弱，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,,四、排泄（excretion) 定义： 药物在体内最终以原形或代谢产物通过不同排泄器官排泄出体外的过程。 尿、粪、气体、汗液、乳汁,,1、肾排泄：肾脏排
16、泄药物的速率主要取决于肾小球滤过，肾小管分泌和肾小管的重吸收。肾排泄率=滤过率+分泌率-重吸收率肾近曲小管分泌药物是一主动转运过程，需有载体参加。有两个主动转运系统。一个主动排泄弱酸类，加一个主动排泄弱碱类，分别由两类载体转运。,药物经肾排泄示意图,,2、消化道排泄 被动扩散，P-糖蛋白主动分泌 胆汁排泄药物可分泌至胆汁，随粪便排泄。,,有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被肠吸收，称为肝肠循环（hepato-enteral circulation）。 强心甙中毒解救：洗胃和导泻,,药物可自乳汁排出，尤其是碱性药物。如果哺乳妇女服用甲基硫氧嘧啶将会抑制受
17、乳儿的甲状腺功能。 胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可通过胃液扩散，然后从肠道重吸收。 洗胃是中毒治疗和诊断的措施 某些药物可自唾液及汗液排泄。,3、其他排泄途径,,粪便中的药物大多是口服未被吸收的药物。 肺脏是气体或挥发性药物排泄器官，麻醉性气体在血中溶解度可显著影响其排出速率；检测呼出气中的EtOH量 , 诊断酒后驾车的快速简便的方法 微量金属元素可从头发排出，具有一定的诊断价值。,第二部分,药物代谢动力学基本概念,,房室概念 开放性一室模型(one-compartment open model) 迅速分布平衡 开放性二室模型(two-compartment open mod
18、el) 中央室和周边室,第三节、 房室模型,,开放性一室模型,给药后，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液药物浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡，,,一室模型,C. V,,开放性二室模型,药物在某些部位的浓度可以和血液中的浓度迅速达到平衡，而在另一些部位中的转运有一延后的、但彼此近似的速率过程，迅速和血液浓度达到平衡的部位被归为中央室，随后达到平衡的部位归为周边室，称为二室模型。,,二室模型,C1V1,,第四节、药物消除动力学（一级，零级动力学）房室模型是应用房室概念和规律，假定机体是一个整体空间，体液就存在于这单一空间里，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡，这时可将整个机体看成为
19、单一房室模型，以此条件推导出药动学公式。,n=0时为零级动力学，zero-order kinetics n=1时为一级动力学，first-order kinetics,,,消除半衰期(一室模型),按一级动力学消除按零级动力学消除,当Ct=C0/2时，t为药物的半衰期 即 t1/2=0.693/ke,Ke tlgCt=lgC0- 2.303,当Ct=C0/2时，,,一级消除动力学特点,即药物在体内按百分比消除(恒比消除)，单位时间内实际消除的药量随实际药量（时间）递减。 按一级动力学消除的药物半衰期为恒定值，与血药浓度高低无关。 t1/2=0.693/ke 停药后，大约需要5个半衰期药物基本被清
20、除，连续衡量给药，约5个半衰期达稳态血药浓度。增加一倍剂量使药物消除延长一个半衰期。 在普通坐标上时量曲线为曲线，在半对数坐标上时量曲线为直线，所以称为线性动力学过程。 为大多数药的吸收、分布、消除过程。,,药物在体内蓄积,,零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除。,,零级消除动力学,零级动力学特点 恒速消除 （最大清除能力，与血药浓度无关），易蓄积中毒。 血浆半衰期不恒定（随血药浓度变化）。 与一级动力学可以相互转换。 普通坐标为直线，半对数坐标为曲线。,,米-曼方程式 (Michaelis-Menten),混合消除动力学
21、：Vmax为最大消除速率；Km是米氏常数，是在50%最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度当KmC时：一级动力学消除当C Km时：零级动力学消除,,第五节 体内药物的药量-时间关系,潜伏期,持续期,残留期,一、血药浓度-时间曲线及时效关系曲线（单次口服）,Tmax Cmax,非血管途径给药,,二、给药途径和药-时曲线,影响药时曲线形态的因素： 1. 不同给药途径：潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间 2. 剂量的大小 3. 分布消除情况,,曲线下面积AUC(area under curve)与吸收入体循环的药量成正比，单位是gh L-1如欲求出 则必须先求出值，再按下式计算：,第六节 重要
22、参数,,,生物利用度（F：fraction of bioavailability） F：指服药后，药物中的主药经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度。AD口服等量药物AUCiv等量药物后的AUC由于药物剂型不同，口服吸收率不同，受试药与相同制剂的标准制剂比较，计算相对F等量受试制剂AUC等量标准制剂AUC 作为评比药物制剂质量的指标，药动学计算时采用绝对F,F= 100% （A为进入体循环的药量，D为服药剂量）,*绝对F = 100%,*相对F = 100%,,C,A,B,C,剂量相等的三种制剂生物利用度比较,,表观分布容积(apparent distribution vo
23、lume，Vd)*当药物在体内分布达到平衡时，体内药量与血药浓度的比值。一级动力学Vd为常数：反应药物在体内的分布范围和结合程度。A体内药物总量Vd C0初始血药浓度(mg/L)Vd值大说明药物在组织中浓集例子：体重70kg的男子，体液总量42L，0.5mg地高辛的表观分布容积达到641L。 血浆蛋白结合率高的弱酸药物Vd值小，弱碱性药物易被组织摄取，Vd值大。,,表观分布容积主要意义,估计产生期望药物浓度所需要的药物剂量。 估计药物的分布范围。,,表观分布容积计算法,C0是静注药量A在0时分布平衡时理论上的血药浓度,,速率过程和有关参数,一级动力学（first order kinetics）
24、 （1）速率常数（rate constant, ke）dC/ dt = -kC 其中k为速率常数，一般表示为ke。 （2）消除半衰期*(elimination half-life, t1/2 ) ：血药浓度下降一半所需要的时间。 零级动力学（zero-order kinetics） 清除率 (CL, clearance),,清除率clearance CL：机体对药物清除的能力,单位 时间能将多少升血液中的药物全部清除干净。Lh-1kg-1为单位表示。CLVdKe或者0.693Vd/t1/22.清除速率常数 elimination rate constant Ke 瞬时消除百分率。对同一个药同一
25、个个体不变。KeCL/Vd,清除率（clearance, CL）,,多次给药和给药方案,,多次给药的稳态血浆浓度,稳态浓度 (steady-state concentration, CSS)体内消除的药量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加时的血浆药物浓度。稳态时的峰浓度 (Css.max)稳态时的谷浓度 (Css.min),,1. 等剂量等间隔多次给药,坪浓度的高低和剂量成正比 每日总量相同，分次服用坪浓度上下波动较小。 趋坪时间：4-5个半衰期。,,2. 负荷量和维持量,维持量： 调整给药的速度=消除的速度 给药速度=CLCss/F 如以靶浓度表示 给药速度=CL靶浓度/F 负荷
26、量（loading dose）: 是首次剂量加大，然后给予维持剂量，使稳态治疗浓度提前产生。 负荷量=靶浓度Vss/F 缺点：毒性,,按照半衰期给药，口服首次剂量加倍，即可很快达到稳态血药浓度。 DmDm=Ass-Asse-ket , D1=Ass= 其中 t=t1/2=0.693/ke 1-e-ketD1=2Dm,,在静脉滴注开始时，推注第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍的剂量，可达到Css RA=RE=CssCL=CssVdke=CssVd0.693/t1/2负荷量=Ass=CssVd=RA1.44t1/2,,绪论,掌握 药理学的概念及其研究内容，新药研究与药理学的关系； 熟悉 药物的概
27、念、药理学的任务，为各论药物的学习提供基础，药物学和药理学的发展史； 了解 药理学分支学科、药理学在医药学教育中的地位。,,药效学,掌握 药物的基本作用和剂量-效应关系；掌握相关的基本概念，药物作用的两重性；激动药、拮抗药和部分激动药的概念及特点。 熟悉 药物不良反应各种表现及防治措施。受体的类型及调节。 了解受体动力学；,,药动学,掌握 药物跨膜转运主要方式，影响药物跨膜转运的因素；首关消除的概念；药物血浆蛋白结合率的意义；肝药酶的特性；肝肠循环的概念；一级消除动力学与零级消除动力学的衰减规律；药物消除半衰期、生物利用度、血浆清除率、分布容积等概念及意义。 熟悉 药物的体内过程的主要特点及影响因素；体内药量变化的时间规律。 了解 药物生物转化的类型；连续恒速给药的原理及房室模型。,
