1、2型糖尿病的胰岛素治疗,内容提要,胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素的结构域与功能及胰岛素类似物 胰岛素制剂 T2DM的胰岛素治疗方案 胰岛素泵治疗,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖3.96.1mmol/l,分泌1u/1h FBS =5.6mmol/L时，一相分泌开始下降 FBS =6.4mmol/L时，一相分泌消失 低血糖时 (2.8mmol/l ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度
2、是胰岛素的5倍,胰岛素的分泌模式,波动性的基础分泌（大约0.51U/小时） 双时相的负荷分泌,胰岛素分泌第一时相的作用,抑制肝糖输出减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏,早期（第一）分泌时相缺如的后果,餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症，增加低血糖机会 一相释放消失或不足：可预测 IGT 和糖尿病的发生,胰岛素分泌第二时相的作用,抑制肝糖输出 促进外周组织葡萄糖利用 减低餐间空腹血糖,空腹血糖的影响因素,空腹血糖： 餐后56小时血糖或夜间禁食 1014小时的血糖。 葡萄糖产生葡萄
3、糖利用空腹血糖的决定因素肝脏葡萄糖输出 肝脏对胰岛素的敏感性 基础胰岛素及第2时相胰岛素的分泌情况 拮抗胰岛素激素分泌情况,抑制肝糖输出 阻止肝脏内储存的肝糖原分解为葡萄糖释放人血 抑制脂肪分解并阻止由脂肪酸、氨基酸经糖异生途径再转变为葡萄糖释放人血 促进外周组织对葡萄糖的摄取 总效应：降低清晨空腹高血糖,基础胰岛素分泌的作用,生理状态下基础胰岛素分泌模式,两个高峰与两个谷峰：高峰：36am和1517点，两个谷峰：10：0014：00以及晚上10：00至半夜2：00。与拮抗胰岛素 激素分泌一致.糖尿病患者常由于基础胰岛素分泌减少或消失，会在凌晨与下午有两个很难控制的高血糖期(黎明现象与黄昏现象
4、),胰岛素作用时间,*Glucose-lowering action after sc injection.,T2DM的胰岛素治疗,适应症 治疗方案,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,30% 50% 50%50% 70% -100% 40%70% 150% 10%100% 100%,2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,Ove
5、r time most patients will need insulin to control glucose2型糖尿病是一进行性疾病，随着病程的延长，最终，大多数糖尿病患者是需要应用胰岛素来控制血糖的,T2DM 是一进行性疾病,胰岛素治疗的适应症,急性代谢紊乱(酮症酸中毒，高渗性昏迷) 急性应激:感染、手术、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗,严重精神应激 有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤慢性并发症 有严重的肝肾功能不全者 伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等 FBG过高者: FBS13.9mmol/L 经OHA治疗,代谢不能控制正常者 消瘦2型病人伴有并发症(可先用胰岛素) OHA原发或继
6、发性失效 2型糖尿病的慢性并发症呈进行性进展,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,补充治疗的适应症,经OHA治疗,代谢不能控制正常者 OHA原发或继发性失效 有一定胰岛功能者 依从性欠佳,胰岛素的补充治疗（BIDO）,BIDO：bedtime insulin, daytime OHA.白天口服降糖药，睡前或晚餐前用胰岛素。 OHA药物：长效促泌剂（达美康缓释片，瑞易宁，格列美脲）清晨服用。或短效促泌剂：诺和龙，三餐前服用，或拜糖平：三餐服用-负荷治疗（Bolus)胰岛素：睡前：NPH，低特胰岛素或甘精胰岛素-基础 治疗（basal)晚餐前：诺和锐30或诺和灵30R,BIDO的理论依
7、据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖。 中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在4:00-6:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）。 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM）易于自我监测血糖，避免出现低血糖。 空腹血糖的下降，利于全天血糖的控制 依从性好，操作简单、快捷。,晚睡前补充胰岛素的建议,继续白天口服降糖药物。 晚10点后使用中效或长效胰岛素。或晚餐前诺和锐/灵30。 初始剂量为 0.2U/kg或FBG的值（mmol/L) 监测血糖。 3日后调整剂量，每次调整量在 2-4u 空腹血糖控制在 5-8 mmol/L(个体化),胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短
8、程治疗,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近胰岛素生理分泌量（40IU/日）时改成胰岛素替代治疗。 先停口服促泌剂胰岛素替代治疗 胰岛功能欠佳者 每日注射三次以上为胰岛素强化治疗。,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素治疗要尽量符合生理胰岛素分泌模式,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态或口服药治疗禁忌症 替代治疗要求：符合生理模式 40 U/日基础餐前量基础：1u/h, 约24u/日 (无IR
9、状态)餐前剂量：68u/餐前,替代治疗的方案选择 两次注射/日,优点：简单，适合上班上学者，依从性好。 缺点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖； 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量较难控制量血糖波动午餐后血糖升高 NPH不能覆盖午餐时口服药a糖苷酶抑制剂 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前NPH过量前半夜低血糖NPH不足FPG控制不满意,两次预混或自己混合R中长效,诺和锐30或优泌乐25二次,诺和锐30或优泌乐25较诺和30R或优泌林70/30，更好的控制餐后血糖，更少的低血糖 更好达标，注射灵活,接近生理状态,上午和下午控制好。 缺点： 量大时 12Am-3Am低
10、血糖NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗的方案选择,三次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 R /A、 R /A R/A + NPH(30R、50R),替代治疗的方案选择,最接近生理情况 较好的血糖控制。 缺点：注射次数过多，患者不愿接受，难以长期坚持。,四次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R /A R /A R /A NPH/Latus,诺和锐30/优泌乐25三次注射,同一种类的胰岛素，剂量不同，吸收曲线不同。少量（3-6U)的诺和锐30R，吸收曲线类同短效胰岛素（三次治疗）用于午餐后血糖未控制而其它时间控制较佳的情况依从性好,增加胰岛素注射剂量时，诺和灵30与诺和锐30的吸收
11、曲线不同,胰岛素水平,时间（小时）,0 4 8 12 16 20 24,诺和灵30,诺和锐30,两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分。 皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。,替代治疗的方案选择,五次注射/日,早餐前 午餐前 晚餐前 睡前R R R NPH NPH,需要更多次数的胰岛素注射给药：胰岛素泵治疗。,胰岛素替代治疗的注意事项,基础胰岛素与餐前胰岛素的比例：基础胰岛素铺垫好，餐前R不应过大。胰岛素全日剂量不应过多：应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化。,胰岛素用量估计,2型糖尿病 1.0 /kg/日1型糖尿病 0.7-
12、0.8 /kg/日,胰岛素用量估计-血糖水平,空腹血糖 尿糖 胰岛素用量早 中 晚 总量 8.311.1 2 8 4 46 1618 11.112.8 3 810 6 68 2024 13.8 4 1012 8 810 2630,胰岛素用量估计-其它因素,体重 年龄 肾功 眼底并发症 饮食,总结,胰岛素量分为三方面，即基础胰岛素，餐时胰岛素和调整胰岛素 分期：试探期了解胰岛素的反应性。 调整期,存在胰岛素抵抗如何处理？,固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)胰岛素增敏剂二甲双胍INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)a糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作
13、用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大效果好c)强调控制饮食，控制体重，加强运动时间,胰岛素治疗的方案,补充治疗 替代治疗 短程治疗,胰岛素的短程治疗,目前在临床上主要用于糖尿病初诊、高血糖的治疗 多应用胰岛素替代的强化治疗方案 应用胰岛素强化治疗34周，可诱导T2DM的“蜜月期” 以后停用胰岛素，生活方式控制或少量口服降糖药，可以维持较长时间血糖良好控制,存在问题：应用胰岛素34周后，要及时停用胰岛素，避免发生低血糖。,短期强化治疗的适应症,非肥胖：FBG13.9mmol/L 肥胖： FBG15mmol/L至少FBG10mmol/L例1 &例2,目前的实际情况,短期强化 转为预混30，
14、2次出院,改善细胞功能和对口服降糖药的反应 重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,判断T2DM患者短期胰岛素强化治疗,DREAM,1997年以色列Erol Cerasi医生首先提出了2型糖尿病的“蜜月期”的概念 新的2型糖尿病的发作模式：新诊断2型糖尿病经过强力组合的强化治疗进入“蜜月期”10年、或者更长时间（甚至终身！），直到再次出现高血糖表现，再次给予强力组合的强化治疗进入“蜜月期”10年，如此重复循环！那样对于2型糖尿病来
15、说，在其一生中，2型糖尿病的反复短期发作也就是2次、3次、4次、5次就象一个普通感冒一样！,理性降糖，警惕低血糖,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。 Hypoglycemia in diabetes Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.,胰岛素泵治疗,初始每日剂量计算,每日胰岛素总量 根据体重计算（尚未使用胰岛素）一日总量体重0.44根据用泵前的用量计算（血糖控制尚可）一日总量用泵前胰岛素用量(75%-80%),起始基础量,根据胰岛素总量计算起始基础量一日总量50
16、 根据体重计算起始基础量体重X0.22 注意： 1）一般个人用户从单一基础率开始，将基础率总量平均分配到24小时内，根据次日一天的血糖监测结果判断是否要增加第二个基础率。 2）临床一般分三至五段：0：00-4：00am；4：00am-8：00am；8：00am-12pm。,餐前大剂量(负荷量）,总餐前大剂量一日总量50分配： 方法A：再根据每餐的进餐量进行分配，早餐前大剂量一日总量20中餐前大剂量一日总量15晚餐前大剂量一日总量15 方法B：根据碳水化合物计算由于个体的胰岛素敏感性不同，大约每12-15克碳水化合物需要1单位胰岛素，体重大的人需要量大。,胰岛素泵用量计算方法,用泵前总量,用泵总
17、量,基础量,餐前量,每小时基础量,早,中,晚,75%80,50%,50%,1/24,40%,30%,30%,注：青春期的儿童，因为生长发育，需要摄入更多热量， 60%用于餐前量，40%用于基础率。,敏感系数（x) =定义：注射1单位胰岛素25小时BG降低的数值为x（mmol/L),胰岛素敏感系数,1500,每日INS总量 18,注：影响因素：DKA、肾功能衰竭、使用糖皮质激素、体重的显著变化、体力活动,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,胰岛素补充剂量计算,补充量= BG = 实际血糖 Y = 理想血糖 胰岛素敏感系数 X,BGY,X,补充剂量的使用,餐前测得高血糖
18、，可将该补充剂量100%加入加餐前量 餐后测得高血糖，可80%给予（防止低血糖） 睡前测得高血糖，可50%80%给予（防止低血糖）,调整基础量的原则,基础率的调整应在血糖波动之前23小时（短效胰岛素）或1小时（超短效胰岛素） 每次调整基础率应增加或减少0.1u/小时（尤其对1型病人） 比如：患者（使用短效胰岛素）血糖在临晨1点开始下降，这时应该在10点和11点开始设置一个较低的基础率，这个基础率按照每小时降低0.1U逐步达到目标。 60患者会出现黎明现象，若有该现象时，可将基础量加倍，特别是5am7am 临床上基础率常从35段开始,胰岛素泵治疗血糖粗调（一）,要求测八次血糖： 早餐前BG 早餐
19、后2小时BG 中餐前BG 中餐后2小时BG 晚餐前BG 晚餐后2小时BG 睡前BG 凌晨3点BG,胰岛素泵治疗血糖粗调（二）,调整餐前大剂量：根据每餐后2小时BG与同一餐前BG相比，调整餐前量增高：加餐前量平衡：不调整减低：减餐前量,举例,根据1500法则，胰岛素敏感系数X=1500/胰岛素总量（mg/dl) 假设某患者胰岛素总量为30个单位，X=150030=50mg/dl,指一个单位胰岛素在25小时可降低50/dl血糖 如餐前血糖为10mmol/L 加5个单位餐前大剂量，餐后血糖为15mol/L 少加胰岛素=（15mmol/L-10mmol/L）1850/dl=1.8 即表示该餐前大剂量可
20、调整为（51.8）6.8个单位,胰岛素泵治疗血糖粗调（三）,调整基础率：每餐前BG与前一餐餐后2小时BG相比（睡前vs晚餐后2小时、3am vs 睡前、早餐前 vs 3am），改变超过2mmol/L以上，提前2到3小时开始增加或减少基础率，以0.1单位/小时增减。,举例,某患者晚餐后2小时BG为8mmol/L8pm，睡前为10.5mmol/L10pm ，凌晨为8.0mmol/L3am第二天空腹为5.8mol/L6Am 则8pm-10pm：增加0.1单位/小时； 10pm-0am：不变； 0am-3am：减低0.1单位/小时； 3am-6am：减低0.1单位/小时。,在检测过程中，血糖要控制在目
21、标血糖值的30 mg/dl (1.7mmol/L)的波动范围内。 在检测基础率的几天中，稳定其他的参数非常重要。 进食标准餐，防止脂肪食物对您的血糖有延迟影响，很难计算餐前大剂量。 检测基础率的时候，不要做激烈的运动，除非是每天都做的运动。,基础率的精细调节,以下情况需要调整基础量,体重的显著变化:增加或下降5-10%以上 活动量的显著变化 低热量饮食(减肥):基础率减少10%-30% 妊娠:3am 基础率减少；黎明时增加23倍（与3am 基础率比较） 生病或感染期间：通常需要增加基础率 月经：月经前增加基础率，月经后可能减少基础率 合并其他用药：如强的松，需增加基础率,餐前量的应用时间,餐前
22、30分钟测血糖,检测餐前量,用餐，注射大剂量 餐后2小时测血糖,升高应50mg/dl(2.8mmol/L)。 餐后3小时再次检测,血糖应下降。如果血糖70mg/dl(4mmol/L)，停止测试并治疗低血糖。 餐后4小时, 血糖与餐前比应在30mg/dl(1.7 mmol/L)的波动范围内。 重复检测直到您认为得到了正确的相关系数，然后再检测一次确认结果。,合理使用双波大剂量,当我们食用多种成分不同的食物时（碳水化合物蛋白质脂肪），餐后血糖控制不佳时，我们应想到使用双波 给药方式： 1）bolus的2/3量通过Normal波给予 2）bolus的1/3量通过Square波给予高蛋白质食物：分2小
23、时给高脂肪食物：分34小时给高蛋白质食物：分1小时给高脂肪食物：分2小时给,超短效胰岛素,短效胰岛素,检测追加大剂量（一）,目的：1个单位胰岛素能降低多少mg/dl(mmol/L)的血糖，即胰岛素敏感系数若在4小时内未给大剂量或进食的时候，开始测试： 计算和注射补充大剂量 第2小时和第3小时检测血糖,血糖会下降。任何时候下降低于70mg/dl(4mmol/L)，停止测试并治疗低血糖。,检测追加大剂量（二）,4. 第4小时测血糖：血糖值在目标血糖的30 mg/dl(1.7mmol/L)内，胰岛素敏感系数可能是正确的。血糖值比目标血糖高30 mg/dl(1.7mmol/L)以上，减小胰岛素敏感系数
24、。血糖值比您目标血糖低30 mg/dl(1.7mmol/L)以上，加大胰岛素敏感系数。,术前 快速粗调（参考胰岛素泵治疗粗调章节） 由于手术前一日晚开始禁食，故停止早餐前大剂量 术中 上麻醉前测血糖，一般全麻时需停泵（低代谢） 结束时即恢复基础率 局麻或硬膜外麻使用基础率维持 术后 如禁食则基础率维持（不加餐前量），一般基础率10 -30（应激反应） 如进流质则10pm-6am基础量不变，把原来餐前量的5080 平均分布到原来6am-10pm的基础率上,围手术期胰岛素泵得应用,生病期间的注意事项,继续使用胰岛素：特别是基础率；除非接受静脉用胰岛素，否则不能停止胰岛素泵的使用。 从生病开始监测血
25、糖，2-4小时一次，测尿酮体每天一次，并作好记录 血糖200mg/dl，并且不能进食：如果尿Ket（-），每4小时给一次胰岛素追加量直至血糖正常；如果尿Ket（+），每2小时给一次胰岛素追加量直至血糖正常。 血糖接近正常时，进食或者喝一些含糖的饮料以消除酮体,食物消化和吸收的速度不同 对血糖的影响也不相同 正常人进餐后Ins的分泌量主要由食物中碳水化合物的量决定 高血糖指数的食物对血糖的影响：餐后1-2小时血糖，下次餐前或睡前血糖恢复正常,计算碳水化合物,零食后的bolus过量,零食的组成以脂肪、蛋白质为主 其中的碳水化合物没有想象的那么多 一般只需要2.53.5u的额外bolus,CSII与
26、MDI的剂量转换,恢复打针剂量参考,A.强化治疗（一天用4次胰岛素） 早餐前打RI的量（短效）：用泵时早餐前加（6am-11am的基础量总和）再增加10%-20%的量 中餐前打针量（短效）：用泵中餐前量加（11am-5 pm的基础量总和）再增加10%-20%的量 晚餐前打针量（短效）：用泵晚餐前量加（5pm-10 pm的基础量总和）再增加10%-20%的量 睡前打针量（中效）：（10pm-6am的基础量总和）再增加10%-20%的量,B.改用两次打针,1、早餐前打RI的量：用泵时早餐前量+（6am-6pm的基础量总和）+（短效RI） （中效RI） 用泵中餐前量+增加10%-20%的量 （中效RI） 2、晚餐前打RI的量：用泵时晚餐前量+（6pm-6am的基础量总和）+（短效RI） （中效RI） 增加10%-20%的量注：看一看短效与中效的比例，1：2为30R，1：1为50R,谢谢大家,
