肺癌骨转移治疗.ppt

1、肺癌骨转移治疗进展,南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵,2006-8-7,1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382.,5-year world prevalence, thousands1,Incidence of bone metastases in cancers2,Median

2、survival, Months2-4,Myeloma,144,70 - 95,6 - 54,Renal,480,20 - 25,12,Melanoma,533,14 - 45,6,Bladder,1,000,40,6 - 9,Thyroid,475,60,48,Lung,1,394,30 - 40,6 - 7,Breast,3,860,65 - 75,19 - 25,Prostate,1,555,65 - 75,12 - 53,More lytic,More blastic,恶性肿瘤骨转移的发生率,骨细胞生理学,破骨细胞前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨盐,消化的有机质,H+,蛋白水解酶,

3、成骨细胞,占据吸收空洞,合成,骨基质,钙盐沉积的骨,钙盐沉积,溶 骨,成 骨,动态平衡,RANKRANKL,OPG,H+,肺癌骨转移机理 种子、土壤 、恶性循环,+,+,肺癌骨转移机理,不同病理类型肺癌骨转移发生率,鳞癌 4870 腺癌 6670 小细胞肺癌 40,肺癌骨转移的诊断手段,曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551 Kato，Anticancer Res. 2005 25(6C):4439-4444.,肺癌骨转移常见症状,剧烈骨痛 病理性骨折 脊髓压迫 活动严重受限 高钙血症,骨转移治疗的评价指标,skeletal-related events (SREs,骨相关事件)

4、的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症,肺癌骨转移SREs的发生比例(%),Primary disease (length of follow up )Breast Myeloma Prostate Lung/Others Events (24 months) (21months) (24months) (21months) Total SREs 68 51* 49 48 Radiation to bone 43 34 33 34 Fractures 52 37 25 22 Hypercalcemia of malignancy

5、13 9 1 4 Surgery to bone 11 4 4 5 Spinal cord compression 3 2 8 4,*Excluding hypercalcemia 9-month data,双膦酸盐的基本结构及分类,第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类:R2侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环,双 膦 酸 盐 分 类,Ibandronate、Zoledronic抑制GTP结合蛋白转录后的修饰,Clodronate细胞内代谢形成ATP 类似物累积,含氨基,不含氨基,破骨细胞活性降低,Relative inhibitory potenc

6、y in vivo, hypercalcemic rat,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10,2,10,3,Zoledronic acid(16700),Risedronate,Ibandronate(857),Alendronate,Olpadronate,Pamidronate(20),Neridronate,Clodronate(1),Etidronate,Relative inhibitory potency in vitro, bone cultures,Green JR, et al. J Bone Miner Res.

7、1994;9:745-751.,双膦酸盐类作用强度比较,双膦酸盐体内分布,双膦酸盐的作用机理,抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力 诱导破骨细胞凋亡 抑制破骨细胞的成熟分化 促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭RANKL的作用 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触,双膦酸盐的作用机理,干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释放,打破骨转移恶性循环 直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵 抑制肿瘤血管生成 与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应,双膦酸盐对肺癌骨转移的作用,缓解疼痛 预防和减少SRE的发生 延缓S

8、RE发生 改善生活质量,控制肺癌骨转移疼痛,控制肺癌骨转移疼痛的方法,系统抗肿瘤治疗 双膦酸盐类 止痛药物 放疗（内照射、外照射） 外科手术 其他,骨痛,组胺 缓激肽 P物质 前列腺素类 K+ ET TNF？ 神经生长因子 H+,ASIC,肺癌骨转移疼痛发生机制,双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制,干扰体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化 抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉 减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成,口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 clodronate,66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等 随机分配

9、接受clodronate 1600mg/d1年，或安慰剂1年 50例患者可以评价。3个月后评价 KPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显； 疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。但差异无统计学意义。 止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显高于治疗组 (p = 0.042).,Piga A, J Exp Clin Cancer Res. 1998 Jun;17(2):213-7.,口服双膦酸盐控制骨转移疼痛 Ibandronate,564 随机分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰剂（277例）至96周 疼痛评分 (a 5-point scale from 0=none t

10、o 4=intolerable), 止痛剂 (7-point scale) QOL（EORTC QLQ-C30).,口服Ibandronate减少止痛剂增加,P=0.019,口服Ibandronate减少QOL评分的下降,P=0.032,静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛Pamidronate,2 1.5 1.00.5 0-0.5 -1.0-1.5-2.0,3 6 9 12 Final Value Months,终评pain scorebase line： 44%vs32% P=0.03,Pamidronate n=185 Placebo n=195,Gabriel.et al. New Engl

11、and Jourual of Medcine 1996,335, 1785-1791,Pamidronate 90mg/月共12月,静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛Ibandronate,静脉注射Ibandronate长期维持止痛效果,P0.0005（6mg）,Body，Ann Oncol 2003;14:13991405,Ibandronate 与 pamidronate 止痛疗效比较,15例肺癌和乳腺癌患者 ibandronate 6mg/4w 6m pamidronate 90mg/4w 6m 疼痛缓解: ibandronate较pamidronate 明显（ 0-1级 vs 3-4级 ）

12、 活动能力改善：ibandronate较Pmidronate佳(8-10级vs6-8级) 生活质量改善：ibandronate 较Pmidronate明显 （8-10级vs 6-9级）,静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛Zoledronic,49为NSCLC,Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.,静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛,基线疼痛评分分别为3.6分（zol），3.4分（placebo） 第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐渐增加，同时生活质量评分下降。但两组之间无明显差异。,静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛

13、Zoledronic,实体瘤骨转移609例， 既往未使用过双膦酸盐 Zoledronic 4 mg/3-4w，最多12次 评价指标：VAS（100 mm）止痛药消耗量 24w后分析,ASCO Annal Metting， 2004，Abstract No: 8140,静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛,P0.0001,P0.0001,负荷剂量Ibandronate改善肺癌骨转移疼痛,疗效评价标准：良好-疼痛减轻90%以上 较好-疼痛减轻50%-90%,满意-疼痛减轻25- 50% 无效-疼痛减轻小于 25%.,9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗,第2天：疼痛控制满意9/9 第3天：疼痛控

14、制较好为6/9 第4天：良好4/9，好-4/9 满意-1/9 4周后：良好6/9，好-2/9 满意-1/9 所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望,负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的转移性骨痛,12 例女性, 6例男性 (乳腺癌、肺癌等) 接受相当于吗啡400mg/日止痛剂治疗仍有中重度疼痛 给予强化剂量Ibandronate治疗：4mg/日 静脉注射，连续4天 (总剂量16mg) 第0, 7, 21和42日 (或死亡)进行疗效（VAS评分）评估,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592. :,负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的骨

15、转移性疼痛,Mancini I, JCO， 2004; 22:3587-3592,P .05 P .001 P .0001.,控制和减少骨相关事件,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,49为NSCLC,Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件,Ibandronate减少骨相关事件,Ibandronate iv 6mg/3-4w,96周，154例,Ibandronate po 50mg/日,96周，287例,安慰剂,96周，158例,安慰剂,96周，277例,Ibandr

16、onate减少骨相关事件,静脉注射（次/人年） 口服（次/人年） 6mg 安慰剂 P 值 50mg 安慰剂 P 值SMPR 1.19 1.48 0.004 0.95 1.18 0.004 脊柱骨折 0.71 0.82 0.023 0.58 0.63 0.093 非脊柱骨折 0.72 0.81 0.396 0.60 0.61 0.246 需放疗 0.91 1.09 0.011 0.73 0.98 0.001 需手术 0.56 0.62 0.075 0.47 0.53 0.037,Body JJ,Br J Cancer 2004;90:11331137. Body JJ,Ann Oncol 200

17、4;15:180,双膦酸盐减少SREs发生风险 荟萃分析,非脊柱骨折危险减少35% 脊柱骨折危险减少31% 放疗需要减少33% 高钙血症风险减少46%骨转移部位的手术需要无明显减少 脊髓压迫风险无明显减少,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险 荟萃分析,治疗时间 （月） 研究数 病例数 OR P valueRadiotherapy6-11 4 1903 0.60 0.000112-24 10 2690 0.54 0.001 Non-vertebral fractures6-11 4 1903 0.75 0.17912-17 4 1430 0

18、.68 0.031 Orthopaedic surgery6-11 3 1526 0.92 0.86612-17 3 1396 0.61 0.05418-24 3 2753 0.52 0.06724 2 753 0.49 0.013 Hypercalcaemia6-11 5 1916 0.42 0.00324 2 753 0.42 0.0001,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,双膦酸盐使用途径与疗效的关系 荟萃分析,静脉滴注 口服n OR P n OR P脊柱骨折 2543 0.69 0.009 695 0.68 0.032 非脊柱骨折 2947 0.78 0.018

19、729 0.59 0.024 混合骨折 2543 0.64 0.0001 632 0.93 0.89 放疗 2947 0.66 0.0001 193 0.39 0.228 整形手术 2570 0.70 0.086 高钙血症 2930 0.40 0.003 1064 0.78 0.263,Ross,et al.2003;327;469 BMJ,不同双膦酸盐对SREs的作用,静脉滴注双膦酸盐： 帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效 唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义 依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效 口服双膦酸盐

20、：氯膦酸钠的对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；口服依班磷酸钠显示出较好控制和延缓SRE的作用,双膦酸盐的副作用,双膦酸盐的副作用,发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有 肌肉、骨关节酸痛（10%） 发热部位硬结、发红及疼痛(18%) 低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关 胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关 肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见 颌骨坏死 （6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见,口服双膦酸盐的消化道副作用,治疗 腹泻 恶心 呕吐 食道炎 时间 （） （） （） （） placebo 3y 8 23 10 Clodronate 3y 15 22 11 placebo 1

21、.4 0.7 Ibandronate 4y 3.5 2.1,：腹泻与安慰剂相比有显著差异,双膦酸盐相关性肾功能损害,双膦酸盐 n 肾功下降(%) 肾损害事件 HR 6m 18m （次/人年） MM Zoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Pamidronate 90 22.9 50.0 0.78 未用 213 17.0 33.7 Breast cancer Zoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Pamidronate 166 15.6 40 0.81 未用 2862 7.3 16.9,2006 ASCO Annual Meeting,564

22、/17515,双膦酸盐相关性肾功能损害,84例多发性骨髓瘤患者 69例接受zoledronic治疗，40例接受Ibandronate治疗（25例接受两种药物） Zol组患者基础肾功能好于Ibandronate组,2006 ASCO Annual Meeting,17501,双膦酸盐相关性肾功能损害,P0.002,P0.002,2006 ASCO Annual Meeting,17501,双膦酸盐相关性颌骨坏死,双膦酸盐相关性颌骨坏死,Zole 7 86 4.5-123 6-60 Pami 1 32 4.9-85 6-70 Iban 0 2 4.5-105 7-20 Pami+Zole 6 60

23、 5-21 9-106 Zole+Iban 1 3 9.4-123 15-45 Pami+ Iban 6 2 16-51 12-20 Chlon+Zole 0 1 N/A N/A Resi+Zole 0 1 N/A N/A,Meletios A，Haematologica 2006; 91:968-971,颌骨坏死 用药时间 用药次数Yes No （月） （次）,双膦酸盐使用时间和种类与ONJ发生的关系,Meletios A，Haematologica 2006; 91:968-971,双膦酸盐相关性颌骨坏死,双膦酸盐相关性ONJ的发生与以下因素有关： 1、双膦酸盐使用时间与次数 2、双膦酸盐的种类、给药途径 3、口腔手术及感染 4、个人生活习惯（口腔卫生状况、吸烟）,手术,化疗,化疗、放疗,放疗,双膦酸盐,肺癌骨转移治疗手段,死亡,确诊,出现骨转移,出现骨痛,化疗,骨痛缓解,骨痛,骨痛缓解,放疗,止痛剂,骨骼手术治疗：必要时,