1、联贯全局，长治久安 乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗,HEP-2012-SS-03-1079,中国乙肝肝硬化患者的现状,1.中国医学论坛报. 第38卷3期总第1288期.,肝硬化患者的核苷类药物经治比例高达 80%,80%,治疗药物：,在自然情况下，从慢性感染到肝硬化的过程可能长至15年2,感染时间：,经治比例：,肝硬化患者的病毒准种复杂度和离散度 显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者,HBV 准种复杂度 (核苷酸水平),准种复杂度,1.张欣欣. 中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,准种离散度,HBV 准种离散度 (核苷酸水平),146例初治病例
2、 Innolipa基因耐药位点测试拉米夫定耐药突变:13%恩替卡韦耐药突变:5%阿德福韦耐药突变：没有发现基线时HBV DNA水平较高的男性患者更容易发现已经存在的耐药突变,1.Fung S, et al.43rd EASL; Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.,预存耐药在HBV感染者中普遍存在,乙肝肝硬化患者治疗需着眼全局,选择治疗方案时须满足：,有效管理长期治疗过程中的耐药问题,基因型耐药,研究结果,192周ETV耐药率 组3(47%)* 组2(18%)* 组1(0%) （与组1相比，*P=0.004;*P=0.028 ）,LAM经治
3、换用ETV增加耐药风险,Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,组1 组2 组3,治疗时间（周）,组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者（n=60），接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,No.si riskGroup1 81 81 81 81 78 73 68Group2 31 31 31 30 29 28 28Group3 60
4、 60 48 47 44 43 39,0 24 48 72 98 128 144 188 192,P=00.203,P=0.004,LAM经治患者无论是否存在LAM耐药，换用ETV治疗耐药发生率均高于初治患者,联合治疗的病毒学突破显著低于单药换药治疗,2011年Virology杂志荟萃分析： LAM+ADV联合治疗对比恩替卡韦单药治疗：使拉米夫定耐药患者的病毒学突破风险显著降低84%（RR 0.16, 95%CI 0.06-0.39）,LAM+ADV ETV 权重 风险比 年份 风险比研究 事件数 总数 事件数 总数,Sheng YJ, et al. Virology Journal. 201
5、1;8:393,总计 (95% CI) 225 226 100% 0.16 0.06, 0.39 总事件数 4 30 异质性检验： Chi2 =3.64, df=4 (P=0.46); I2=0% 总效应检验： Z=3.98 (P0.0001),联合治疗提高代偿性肝硬化患者 HBV DNA阴转率,Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,N=288,H Wang et al. APASL STC 2011 PP-022, PP-023,*,拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周两组疾病进展*率分别为：阿德福
6、韦起始治疗组8.82%，拉米夫定起始治疗组7.69%,联合治疗中国代偿期肝硬化患者有效抑制病毒，延缓疾病进展,1.H Wang et al. APASL STC 2011 ;PP-022, PP-023,患者百分比(%),血清白蛋白(g/L),拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周白蛋白水平显著升高,*HBV DNA 阴转：HBV DNA60 IU/ml *疾病进展：肝功能失代偿、HCC、SBP、食管胃底静脉曲张出血或肝脏相关死亡,*同基线相比，差异有统计学意义，P0.0001,治疗前,1.徐蓓等；中华传染病杂志：28卷第11期 656-661,Ishak 评分: 5分到0分,长的
7、纤维间隔,炎症细胞浸润, 重度界面性肝炎,正常肝组织,无纤维组织增生,贺普丁长期治疗(10年)3例患者纤维化完全逆转,随访末,早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的 HBV DNA阴转率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,拉米夫定阿德福韦 治疗LAM-R临床耐药,拉米夫定阿德福韦 治疗LAM-R基因耐药,拉米夫定单药*,5年累计失代偿发生率 %,早期联合治疗可降低乙肝肝硬化 患者失代偿发生率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,Lamp
8、ertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,拉米夫定阿德福韦 治疗LAM-R基因耐药,拉米夫定阿德福韦 治疗LAM-R临床耐药,肝硬化患者的抗病毒治疗需要平衡长期的获益及风险,Fleischer RD, et al. Journal of Hepatology. 2009;51:787791,Fleischer RD & Lok AS (2009)：,核苷（酸）类似物治疗的不良反应1,Robert J. Fontana. Hepatology. Vol. 49,No.5, Suppl.,2009,核苷（酸）类似物治疗的不良反
9、应1,Robert J. Fontana. Hepatology. Vol. 49,No.5, Suppl.,2009 Liver International ISSN 1478-3223 Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50(6):2001-6 Hepatol Int (2012) 6:132 PP09-105,最近研究指出，病人基线肾功能水平及年龄是服用核苷（酸）类似物时发生肾损的重要预测因素2,周围神经病变： 2011年APSAL上报道2例接受ETV治疗的代偿期乙肝肝硬化患者中出现周围神经病变4,乳酸酸中毒： 2009年Hepatology杂志报道，1
10、6名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5例乳酸酸中毒事件（31%）3,大量循证医学证据表明： 拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗不良反应少,Carey I, et al. Hepatology. 2009;50()S4):502A. Abstract 417. Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,李惠珍等. 实用肝脏病杂志. 2009;12(4):265-267. Lampertico P, et al. Hepatology. 2008;48(S1):712A. Abstract 906.,总结,乙肝肝硬化病史长，治疗史复杂，准种复杂度高，其病毒耐药可能性大，单药换药治疗增加耐药风险。 全面考虑肝硬化长期管理，拉米夫定+阿德福韦酯的联合治疗能很好地平衡获益与风险，持久抑制病毒，降低耐药风险，延缓疾病进展。 肝硬化患者的抗病毒治疗需要关注药物的长期用药耐受性，大量循证医学证据表明，拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗不良反应少。,
