1、核苷类似物抗乙肝病毒治疗 十年成就与面临的挑战 及优化治疗,感染科 医生doc,干扰素 1991,抗病毒药物的出现,慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展,聚乙二醇干扰素2005,替比夫定 2006,拉米夫定 1998,阿德福韦2002,恩替卡韦2005,替诺福韦2008,口服抗病毒治疗的“新时代”,治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化,经典试验：拉米夫定揭开核苷类似物 治疗慢乙肝的新10年,血清HBV DNA转阴率 (%),拉米夫定治疗一年病毒学应答达80%,Lamivudine,安慰剂,周,Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatme
2、nt for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.,拉米夫定,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,Keeffe 指南10,APASL11,Keeffe 指南8,Keeffe 指南5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2.
3、Lok AS ,中国指南15,西安方案14,各种指南的出台和更新 为乙肝临床诊治提供了规范性的参考,8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 150:104-110. 14.中华肝脏病杂志2000年第8卷第6期. 15.中华传染病杂志2005. 25,抗病毒治疗免疫调节治疗抗炎保肝降酶治疗抗纤维化治疗对症治疗,慢性乙肝的主要治疗措施,抗病毒治疗是关键：共识 只要有适应证且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗,持续高HBV载量 是慢性乙肝病情进展 的主要病因,认识到：抗病毒治疗的重要性！,HBV
4、 DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),持续高HBV载量 是慢性乙肝病情进展 的主要病因,抗病毒治疗能改变自然史吗？ Y,首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展*,p0.001,L
5、iaw YF et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 152131.,拉米夫定,安慰剂,9%,21%,% with disease progression,*Disease progression is defined as at least a 2-point increase in ChildPugh score, spontaneous bacterial peritonitis, renal insufficie
6、ncy, bleeding varices, the development of hepatocellular carcinoma, or liver-related death.,4006：一项“空前绝后”的NAs随机双盲对照研究,首次证实抗病毒治疗减少HCC发生,Liaw YF, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31.,安慰剂,拉米夫定,Months,NO. at Risk 安慰剂 215 209
7、 198 184 173 153 43 拉米夫定 436 429 417 400 385 347 122,Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma (%of Patients),对慢性乙肝治疗目标的认识更加明确,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标 （中国慢性乙肝防治指南）,尽管目前的治疗手段多数只能达成长期抑制病毒复制 但临床结局仍优于不治疗,大多数接受核苷(酸)类似物治疗的患者 难以在短期内实现持久应答,分阶段的
8、治疗终点：HBV DNA检测不到HBV DNA检测不到，HBeAg血清转换HBV DNA检测不到， HBsAg血清转换HBV DNA检测不到，肝内cccDNA消失,长期治疗中治疗终点的认识逐渐深入,长期抗病毒实现治疗目标：更多的循证资料 长期治疗防止发生肝硬化、HCC和死亡,持续病毒抑制可导致： 减少坏死性炎症、纤维化和肝硬化 减少肝功能失代偿 降低HCC发生率 降低死亡率,HBV复制的持久抑制,病毒抑制对肝病进展的影响,拉米夫定长期治疗减少 HCC发生 (Meta分析),Study, Year RR (random) RR (random) (Reference) 95% CI 95% CI
9、Liaw, 2004 0.52 0.27, 1.02 Matsumoto, 2005 0.08 0.03, 0.22 Papatheodoridis, 2005 0.32 0.12, 0.87 Yuen, 2007 0.29 0.03, 2.76 Eun, 2007 0.14 0.06, 0.340.22 0.10, 0.50,0.01 0.1 1 10 100,Sung et al. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharm
10、acol Ther 2008,Total events: 32 (Nucleotide/side analogues), 120 (Placebo/no treatment) Test for overall effect: Z = 3.65 (P = 0.0003),Favours lamivudine,Favours placebo /no treatment,核苷类似物长期治疗中耐药问题的认识和管理更加重视,影响耐药产生的因素,病毒复制水平 产生耐药所需要的置换位点的数目（基因屏障） 突变对病毒生存率的影响,抗病毒效果 药物暴露量,Adatped from: Zoulim F. Anti
11、vir Res 2004; 64:115. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693. Fung SK, Lok AS. Antivir Ther 9:10131026.,病毒,药物,患者,抗病毒治疗史 依从性 免疫状态 变异在被感染细胞内长期存在,如 HBV cccDNA,治疗方案的选择与优化,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,现有耐药管理方案,监测,开始抗病毒治疗,耐药发生率的变迁：历史对照,Lai CL, Clin Infect Dis 2003;36:687. Lai et al 200
12、3, 2006, 2006.,Incidence of resistance,以往报道有关拉米夫定的耐药发生率,最近研究报道有关拉迷夫定1年的耐药发生率,为何LAM的最新资料疗效高而耐药率低？,治疗经验日益增多 适应证掌握更为准确 病人依从性提高 治疗方案的优化,肝硬化患者重症肝炎患者肝移植患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肾功损害患者儿童患者老年患者肝癌患者HBV合并HIV感染患者妊娠问题母婴传播阻断,特殊患者中抗病毒治疗的经验更加丰富,干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证 在其知情同意的基础上，可给核苷（酸）类似物予治疗不可随意停药最好采用低耐药的药物或方案,失代偿期乙肝肝硬化患者,HBV D
13、NA阳性的重症肝炎患者 在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷（酸）类似物 最好选用强效、快速的 禁用IFN-,重症肝炎患者,急性(亚急性)肝衰竭患者 口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗 为其基本治疗方法之一,于肝移植术前13个月开始服用核苷（酸）类似物 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG 但理想的疗程有待进一步确定，需长期 发生耐药者选用其他能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,HBV感染相关疾病的肝移植患者,HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用核苷（酸）类似物 部分所谓单项抗一HBc阳性的患者，也可考虑纳入HBV再激活预
14、防治疗的范围。对这些患者要密切监测HBV DNA和ALT水平,一旦有HBV再活动的证据,最好在ALT水平升高之前就及时给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,在抗病毒期间应尽量避免怀孕 干扰素：应终止妊娠 核苷(酸)类似物：权衡利弊若用则用妊娠B级：LdT、LAM拉米夫定有更多的临床证据证明其在妊娠女性中的安全性,妊娠 vs 抗病毒治疗,十年成就小结,抗病毒治疗的重要性长期抗病毒治疗的重要性LAM及其他口服抗病毒药物的上市，改变了慢乙肝的治疗现状，使长期抗病毒治疗成为可能LAM首次证实长期抗病毒治疗可以改善疾病进程：长期治疗中耐药管理经验逐渐丰富NAs有效治疗重肝、肝移
15、植、化疗和免疫抑制剂治疗、儿童乙肝患者等特殊人群,长期治疗面临的 挑战与应对,治疗决策,IFN (PegIFN alfa-2a),核苷 (酸) 类似物,药物选择的优化策略？,Which one?,各指南推荐的治疗终点如何实现？,1. Lok AS 50:227242.,抗病毒治疗无应答、不完全应答 和病毒学突破仍是治疗难题,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.,1 log,HBV DNA改变 (log10 IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,最低值,病毒学突破,抗病毒治疗,月,6,0,12,18,原发无应答,不完全
16、应答,解决之道：优化治疗,提高抗病毒疗效 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答率 预防和减少耐药的发生 提高组织学应答率和最大程度延缓疾病进展,慢性乙肝优化治疗策略,根据患者个体情况，选择最合适的初始治疗方案基线病毒载量基线ALT水平依从性既往治疗史经济情况. 根据患者对治疗的早期应答，调整治疗方案，以优化疗效，降低耐药率,优化的内涵是让患者获得最大的治疗效益,优选患者：辨别可获得最大治疗利益的患者人群 优选药物：更精确地衡量疗效和风险效益比，包括长期治疗的疗效、费用和长期治疗的安全性 优化疗效：通过治疗中监测，选择最佳的干预节点优化治疗方案,“加药”策略 拉米夫定+阿德福韦,LAM耐药后的
17、处理,HBV 抗病毒治疗:交叉耐药谱,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,LAM,ADV,ETV,LdT,FTC,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419,月数,无法检测到HBV-DNA的病人,3-6 log HBV-DNA,6-8 log HBV-DNA,8 log HBV DNA,p0.0001,2年后无病毒学突破 ( 1 log) 2年后无ADV基因型耐药,贺普丁联合贺维力治疗拉米夫定耐药患者: 病毒学应答,研究目的：目前各研究观察的病人数量均有限本研究希望通过M
18、eta分析综合各研究，扩大样本量进一步探寻联合治疗的优势,Meta-analysis: Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (Enqiang Chen, Hong Tang et al,Virology J. 2009),研究方法： 利用PUBMED、EMBASE、Web of Science、中国知网及维普等国内外数据库，检索世界范围内以中、英文发表的关于阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的乙型肝炎患者的所有随机对
19、照研究 按照事先制定的纳入标准与排除标准，筛选文献 两名研究者独立进行文献方法学质量评估并提取资料 研究数据的统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2软件进行。,Meta-analysis: Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (Enqiang Chen, Hong Tang et al),分析指标： 共纳入6篇文献（3篇英文和3篇中文），包括442名患者 采用下列指标，对阿德福韦联合拉米夫定治疗拉米夫
20、定耐药的慢性乙型肝炎的有效性和安全性进行评价：（1）ALT复常率（2）病毒应答率（3）HBeAg阴转率（4）Anti-HBe转换率（5）ADV耐药发生率,Meta-analysis: Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (Enqiang Chen, Hong Tang et al),76.2% vs. 65.5%; RR = 1.15, CI = 1.02-1.30, P = 0.02,Biochemical Respo
21、nse (ADV+LAM可提高ALT复常率),Virologic Response (ADV+LAM可提高HBV DNA不可检测率),61.2% vs. 44.4%; RR = 1.28, CI = 1.10-1.50, P = 0.002,Hepatitis B e antigen clearance (ADV+LAM可提高HBeAg阴转率),21.6% vs.10.3%; RR = 2.09, CI = 1.18-3.72, P = 0.01,Hepatitis B e antigen seroconversion (ADV+LAM可提高HBeAg/Anti-HBe转换率),14.2% v
22、s.5.5%; RR = 2.47, CI = 1.15-5.28, P = 0.02,Emergence of ADV-resistant mutation (ADV+LAM可降低ADV耐药发生率),1.3% vs. 5.8%; RR = 0.31, CI = 0.10-0.97, P = 0.04,小 结,LAM耐药：ADVLAM优于ADV单用（生化学、病毒学、血清学和耐药）,应答不佳的优化治疗,早期应答不佳, 远期应答率低,Liaw YF. Antivir Ther. 2009;14:13-22. Entecavir Antivial Drugs Adivisory Committee.
23、 Briefing document 2005,HBeAg (+),早期应答不佳, 远期耐药率高 (目前各种NAs均有此数据）,Zeuzem S et al. Hepatology 2007; 46: (Suppl 1): 681A. Abstract 994.,*和基线 ALT 2 x ULN,24周时的HBV DNA水平,LdT治疗患者104周的耐药比例 (%),4 log10 copies/mL,50,70,31,42,34 log10 copies/mL,3 log10 copies/mL,17,29,PCR-阴性,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,10
24、0,HBeAg-阳性患者*,HBeAg-阴性患者,LdT GLOBE 研究,贺普丁优化ADV疗效不佳患者的初步观察 Optimization therapy by Lamivudine for HBeAg-positive Chronic Hepatitis B Patients with Poor Response to Adefovir Monotherapy Lichun Wang , Enqiang Chen, Jing Cao, Li Liu1, Jinrong Wang, Bingjun Lei and Hong Tang* (JVH, 2009),研究目的：拉米夫定用于优化阿德福
25、韦酯治疗CHB的临床疗效及不良反应研究方法： 慢性乙型肝炎患者予阿德福韦酯10mgQd抗病毒治疗1年左右疗效欠佳的患者（共31例），加用拉米夫定100mgQd治疗24周，评价12周与24周病毒学应答、生化学应答、血清学应答疗效，及评价联合治疗的安全性,LAM+ADV,Study design,Baseline characteristics of the study populations,The decreasing of HBV DNA at week 12 and 24 after optimization treatment,CVR=complete virological respo
26、nse EVR=effective virological response BR= biochemical response SR=serological response,The response at week 12 and 24 after optimization treatment,安全性及耐药发生率,1例患者加用贺普丁12周时发现BUN升高，过后自行恢复正常未发生YMDD变异，亦无病毒学突破,小 结,对于ADV治疗1年应答不佳的患者:ADV联合LAM治疗可增加其抗病毒疗效,过去耐药后换药 现在耐药后加药 目前和未来策略：优化治疗：预防/延迟耐药的出现,提高疗效 根据早期病毒学的应答（24周/48周）来评估远期的疗效 对早期病毒学应答不佳的进行加药 初治联合治疗或强效药物,慢乙肝抗病毒治疗的实践和认识,谢 谢！,
