1、糖尿病胰岛素治疗,河北联合大学附属医院内分泌科 金秀平,血糖的来源和去路,王海燕主编.北京大学医学教材内科学.北京大学出版社.P1108,食物进入口中,各组织氧化分解供能 肝脏、肌肉等合成糖原储存 转变成脂肪、 非必须氨基酸等物质,血糖过高时从尿中排出,肝脏糖原分解进入血液,正常人胰岛素分泌与血糖的关系,小时,进餐,进餐,进餐,25010070,基础胰岛素,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,血清胰岛素 (mU/L),进餐时胰岛素,血糖水平,血浆葡萄糖 (mg/dL),基础+餐时，模拟正常人胰岛素的分泌,胰岛素是体内唯一的直接降
2、血糖激素,胰岛素,胰岛素的生理作用,Joslin 糖尿病学, 2007；150, 糖异生,血糖下降,糖原,蛋白质,脂肪,葡萄糖,氨基酸,游离脂肪酸 （FFA）,氧化分解,胰岛素分泌的调控,1.血糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因素,2.激素也对胰岛素分泌的调节起着重要的作用,3.血中氨基酸和脂肪酸的水平 脂肪酸、酮体、氨基酸增多（特别是赖氨酸、精氨酸和亮氨酸） 胰岛素分泌,4.神经调节：迷走神经兴奋胰岛素分泌交感神经兴奋胰岛素分泌,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et a
3、l. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,Joslin 糖尿病学, 2007；114-116,肠促胰素、胰高血糖素，生长素，糖皮质激素，甲状腺激素，肾上腺素,正常人的胰岛素分泌,B细胞的胰岛素分泌功能主要是由葡萄糖介导，葡萄糖与胰岛素的生物合成之间存在着一种“类S型”的相关关系，细胞外葡萄糖浓度在5.5-17mmol/l之间时，胰岛素分泌速率将有最大的提高。 胰岛素分泌为波动式分泌，周期6-12分钟。血糖波动0.2mmol/l即可引起胰岛素脉冲分泌。 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,胰岛素分泌的生
4、理模式,基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌,胰岛素的合成量,成人合成量约48U/日。基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌,胰岛素的代谢与分解,半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20min 主要在肝脏及肾脏清除：流经肝脏的胰岛素约有4060被提取并被代谢分解（首过效应）,其余的胰岛素经过肝脏进入体循环。 清除率：肝:肾:周围组织 = 5:3:2 。,2型糖尿病人胰岛素分泌模式,800,6
5、am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),2型糖尿病胰岛素分泌,胰岛素脉冲分泌振幅与胰岛细胞数量正相关。 IGT、DM振幅降低，频率无变化。 SU类增加基础胰岛素分泌，增加脉冲分泌振幅不明显。 减重增加脉冲分泌振幅和频率。 脉冲样胰岛素输注比持续输注降糖效果强30%。,胰岛素治疗, 中国2型糖尿病防治指南，2007,1型糖尿病终身使用 2型糖尿病在生活方式和口服药联合治疗的基础上，如果血糖未能达标(HbA1c7%)时，
6、应启动胰岛素治疗 新诊断的并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，应将胰岛素作为1线治疗药物 在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,胰岛素的种类,时间（小时）,常规胰岛素，6-10 h,NPH（中性鱼精蛋白胰岛素 ）, 10-20 h,短效速效胰岛素类似物， 4-6 h,长效胰岛素类似物, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,相对胰岛素作用,生理性胰岛素分泌模式,超短效胰岛素的特点,注意事项： 基础胰岛素补充24小时全部覆盖，否则易出现低 INS 血症的时间期 基础胰岛素用量比普通胰岛素中长效
7、替代时大,0.4 U/kg,0.8 U/kg,1.4 U/kg,地特胰岛素,甘精胰岛素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),时间 (小时),地特胰岛素/甘精胰岛素头对头钳夹研究： 相似的GIR曲线,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,组成,诺和锐30与诺和灵30R比较,诺和锐30与人胰岛素30R的药代动力学特点,基因重组人胰岛素与生理胰岛素还有差距,胰岛素剂量不同作用时间不同,中等剂量的起效、高峰及效力持续时间
8、。有效时间(小时) 作用最强时间(小时) 剂量(U)/次10 20 40 10 20 40 短效 56 68 912 23 36 69 中效 68 1012 1820 35 58 812 长效 610 1218 24 56 812 1624 ,影响胰岛素用量因素,年龄：随年龄而增加，青春期用量大。 年龄(岁) U/kg/日 U/日 2 0.5 210 312 0.71.0 830 1318 0.92.0 2860 18 1.0 40,饮食及活动量：热量高、运动量小则用量大。 应激：感染发热时，胰岛素需要量增加体温 37.5时，增加25% / 1。 月经期：血糖波动大，用量常增。妊娠中用量渐增，
9、常增加 50100。分娩后用量常剧减，以后渐增。,激素与药物,增加：升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素。口服避孕药。噻嗪类利尿药。 降低：酒精、水杨酸制剂。口服降糖药等。,胰岛素补充治疗,继续使用口服降糖药物 晚餐前或睡前基础胰岛素 初始剂量为0.1-0.3 units/kg或FBG毫摩尔值1：1。 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),胰岛素补充治疗 - 替代治疗,内生胰岛功能极差，外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代 先停口服药INS替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：二甲双胍、糖苷酶抑制剂 口服药
10、治疗有禁忌症,替代治疗的方案选择,一，两次注射/日：早晚餐前注射预混胰岛素。诺和锐30、诺和灵30R适应症：尚存部分内生胰岛功能禁忌症：内生胰岛功能差的糖尿病 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖，需10Am左右小量加餐 2）午饭后高血糖很难控制，需口服格列奈类、糖苷酶抑制剂 3）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖、FPG 高血糖,二：三次注射/日1、三餐前诺和灵R、诺和锐302、早、中餐前诺和灵R 、晚餐前诺和灵30R 优点：比次接近生理需求。 缺点： 量大时半夜容易发生低血糖NPH晚餐前量小时 ，FBG增高,三：四次注射/日：基础+餐时。三餐前R
11、或锐+睡前NPH或甘精胰岛素、地特胰岛素。常用的强化治疗方法之一，符合大部分替代治疗。优点：剂量容易调整，使各段血糖得到满意控制缺点：全天需要次注射胰岛素，依从性降低；注意：胰岛素极度缺乏时不能用NPH，用甘精胰岛素、地特胰岛素，否则夜间低血糖、空腹高血糖,胰岛素替代治疗的注意点,1、餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要量并不小 2、替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围，过高外源性高胰岛素血症，可导致体重增加，促进动脉硬化 。,胰岛素替代治疗的注意点,3、存在胰岛素抵抗如果固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍 INS ：减少INS用量15-100%，降
12、糖30%，改善血脂10%，控制体重上升。噻唑烷二酮类 ： 稳定血糖，减少胰岛素用量b) 糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人， 胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c） 强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,治疗中的经验,基础补充充分，约占全天剂量的40睡前血糖下降满意，FBG易满意三餐前 R 压力减轻,剂量的调整,先调整饮食及体力活动，血糖稳定后再调胰岛素。 根据三餐前、三餐后2小时、睡前（晚餐后4小时）和夜间1-3AM血糖,患者女性，25岁,1型DM, 5年, 50Kg , 1.62M，空腹血糖12-14mmol/l。,中效或长效胰岛素剂量调
13、整方案,当出现低血糖症状或血糖4.0mmol/l 时，需酌情减少剂量,注射时间的调整,短效或预混：血糖达标者餐前15分钟，血糖高者餐前30分钟，血糖16mmol/L可临时餐前60分钟或肌肉注射适量短效胰岛素。 对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素注射应早，最好不晚于早6:30。,2型糖尿病改换口服降糖药指征,应激消失，血糖满意。 全日胰岛素总量已减少到30u以下。 空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L。,手术病人胰岛素使用问题,术前血糖：空腹7mmol/l，餐后10mmol/l. 手术不大，术后能够正常进食的病人，治疗方法不变，密切观察血糖、尿糖和尿酮体。 围手术期需
14、用胰岛素者，术前23天改为皮下注射胰岛素，至少在手术前晚餐前开始使用。 麻醉和手术本身可促使血糖升高，可能需要输液中加胰岛素。 术后不能进食，每天给液体量不应少于2000毫升，给糖量不应少于200克，血糖维持在89mmol/l左右。 手术后根据恢复的情况以及进食的情况逐渐回到术前的治疗方式。,糖化血红蛋白同平均血糖水平的关系,平均血糖水平(MBG) 糖化血红蛋白 (mmol/L) (HbA1c) (%)20 1418 1316 1215 1113 1011 910 88 76 65 5,越早强化达标，获益越大,尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低,个体化的降糖目标,老年患者 病程大于10年 有低血糖病史 胰岛素绝对缺乏 严重的糖尿病并发症,不宜勉强达标 必须避免严重低血糖,HbA1c,HbA1c控制的个体化目标建议,中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识. 2010年征求意见稿.,小结,牢记正常人胰岛素与血糖的关系 正确判定个体DM者内生胰岛功能的缺乏状态 切记基础INS补充的重要性及剂量 掌握各种胰岛素剂型的药代动力学和优缺点 超短效胰岛素是最理想的泵用胰岛素,谢谢！,
