1、1脑出血治疗新途径(摘译)Int J Stroke . 2010, 5: 457465Novel approaches to the treatment of intracerebral haemorrhageStaykov D, Huttner HB, Kohrmann M, Bardutzky J, Schellinger PD脑出血是脑卒中最严重的亚型，在全世界范围内每年发病近 200万人，是致残和致死的主要原因。虽然经过数十年研究，该病仍缺乏有循证医学证据支持的治疗策略。但是相关研究促进了我们更好地认识脑出血的病理生理学过程，有助于确认新的治疗靶标。本文就自发性脑出血治疗的几个新途径进
2、行综述。ICH 的病理生理学1.预后的预测因素目前的临床研究明确了 ICH高死亡率和不良预后的多个相关因素。年老、格拉斯哥昏迷评分(GCS)低被一致认为是预后不良的独立因素。其他不良预后的独立相关因素包括脑出血量，血肿增长，脑室出血和脑积水。2.病理生理机制脑出血可引起脑组织机械破坏及神经元和胶质细胞损伤。血肿周围组织机械变形导致脑血流量减少、去极化、神经递质释放和线粒体功能障碍。根据破坏严重程度不同，可引起不同程度的损害，包括血肿周围组织的暂时性代谢异常至坏死。脑出血与死亡率、预后的体积依赖性关系可部分由本机制解释，而当脑出血量超出一定程度(约 5060ml)时，其他因素如脑疝导致远隔组织受
3、压、高颅压可能起到主要作用。血肿周围脑组织存在细胞凋亡，但该机制在 ICH后脑损伤中是否起着重要作用尚不确定。关于血肿周围组织是否存在缺血风险的问题一直存在争议，同时，关于血肿周围区域灌注研究亦尚无一致结论。所谓的“出血周围半暗带”即有缺血风险组织的存在，限制了降压治疗的应用。最近有研究认为血肿周围组织灌注下降是良性的，是源于代谢需求减少(神经机能联系失调)和脑水肿，不支持出血周围半暗带的存在。血肿增大是另一个早期病情恶化的重要原因。初始诊断 24小时内发生血肿扩大的患者比例较大(可达 73%)，约 1/3的患者出现显著血肿扩大(33%初始出血量)。血块凝结和裂解的相关产物启动了二次级联反应，
4、从而损伤血肿周围组织，这主要由凝血酶和铁毒性、血脑屏障破坏、炎症和氧化应激反应所介导。血肿2周围脑组织的炎症反应发生在刚发病和几天后的病情高峰时。补体系统在脑出血后的炎症反应中起着核心作用，可导致细胞裂解介导的脑损伤。基质金属蛋白酶也与脑出血后炎症所致脑损伤相关。炎症或持续渗透性增高和血管源性水肿等所致的静水压力增高介导的血脑屏障破坏，可能发生在脑出血后几个小时。凝血酶是凝血级联反应的一个重要组成部分，可导致炎症反应。这种反应似乎在肝素化血液使用后被削弱。凝血酶通过激活有害通路产生毒性作用，如在体外培养神经元和星形胶质细胞中凋亡诱导。最后，红细胞溶解、血红蛋白的释放及其分解产物，主要包括铁，可
5、能进一步促进 ICH后血肿周围组织损伤。脑组织中红细胞溶解出现在发病几天后，是 ICH后晚期水肿和中线移位的原因。近期研究还显示凝血酶和铁相互作用可导致脑损伤，这种情况在二者单独存在尚不会引起脑损伤的剂量时就可出现。所有这些机制均可能促进脑血肿周围组织水肿(perihaemorrhagic brain oedema，PHE)的形成。关于 PHE的纵向研究的临床数据很少，提示其发生在 ICH后的瞬时和几天后病情高峰时。水肿形成可导致显著的占位效应和颅内压增高，最终导致脑疝。特别是在发生大血肿时，这种机制可导致促进疾病后期的病情恶化。PHE 对 ICH致残率和致死率的影响尚未得到充分阐明。最近报道
6、的脑出血急性期降压研究(Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Hemorrhage，INTERACT)显示，绝对或相对的 PHE进展对死亡率或致残率没有影响。另一项研究结果与之矛盾，显示 ICH发病 1小时内测定的 PHE较大的 ICH患者预后较好。由于 PHE是在发病几天后才达到高峰，这一研究结果显然没有涵盖水肿相关占位效应的影响。此外，该研究中患者可能较少活动或再出血，这可解释为什么较高水肿/血肿比的患者预后较好。脑室出血(intraventricular haemorrhage，IVH)是脑出血常见的并发症之一，高达 3
7、8%50%，造成病情加重，死亡率升高。高达 50%的患者因脑室内血凝块引起第、第脑室梗阻从而导致脑积水。脑积水也是不良预后和高死亡率的强烈独立预示因素。IVH 还可损伤室管膜层和室管膜下脑结构，这可能是由血液及其降解产物引起的炎症所介导。此外，脑室内血凝块对周围脑组织产生占位效应，引起局部脑血流持续减少。最后，IVH 导致蛛网膜和蛛网膜颗粒的炎症和纤维化，造成迟发性交通性脑积水。最终有约 30%60%的患者出现永久性交通性脑积水，需要进行脑室-腹腔分流手术。3.治疗靶目标的确认防止血肿增大;清除血肿，防止继发性血肿周围脑组织损伤;减轻血液及其分解产物的继发性损伤，控制血肿周围水肿;针对脑室内出
8、血和脑积水的治疗。ICH 的治疗途径一、防止血肿增大1.止血治疗3重组活化 VII因子(Recombinant activated factor VII，rFVIIa)最初是为治疗血友病相关出血而研发。rFVIIa 能在血管破裂处促进止血，从而抑制ICH后血肿增长。一项 II期临床试验显示 rFVIIa可显著减少血肿增大，显著改善死亡率与功能预后，然而血栓栓塞事件增加了 5%。III 期临床试验(FAST)结果令人失望，尽管证实了该药抑制血肿增大的效果及在血栓栓塞事件方面的安全性，但用药组在主要终点事件包括死亡、重度残疾方面没有显著改变。因此 ICH常规治疗不推荐应用 rFVIIa。然而 FA
9、ST试验数据的再次分析显示有部分患者可能从 rFVIIa治疗中受益。该研究基线时有高度预后不良因素(ICH60 ml,IVH 5 ml,age70岁,治疗晚于 2.5小时)的患者被排除在外，而这部分患者在选择性 rFVIIa治疗中显示出强大的预后改善趋势，血肿增大减小了 2倍。但该药仍有待进一步研究明确结论方可应用于临床。2.积极控制血压ICH 后早期血压升高很常见，并与预后不良及血肿扩大相关。但这种相关性是否为因果关系尚未明确。Brott 等的研究和重组活化 VII因子脑出血试验对脑出血后高血压与血肿扩大之间的关系进行研究没有定论。ASA 和 EUSI(ESO)指南在 ICH后血压管理方面推
10、荐收缩压超过 180 mmHg时可谨慎降压。在没有高颅压或慢性高血压的情况下控制血压可稍积极。已有证据不支持血肿周围半暗带的存在，显示血肿周围区域处于保护性脑血管自动调节所致的代谢减低状态，这提示可允许更强的降压治疗。控制血压是一种简便、可广泛应用的治疗方法，代表着将来的 ICH治疗中引人注目的一个方面。最近有试验就严格控制血压的安全性和对 ICH后血肿增大的影响进行研究。INTERACT和急性脑出血抗高血压治疗试验均显示控制收缩压低于 140 mmHg没有危害。INTERACT 试验显示严格控制血压组的血肿增大有小于标准治疗组的趋势，但在预后方面未发现差异。正在进行更大规模的临床试验(INT
11、ERACT 2)以进一步明确(http:/www.clinicaltrials.gov, NCT00716079)。最近的一项回顾性磁共振成像研究显示入院 2 h内的 ICH患者中 23%存在血肿周围区域的缺血改变。平均动脉压下降超过初始值的 40%与早期 MRI显示的弥散受限面积是显著相关的。虽这项研究有局限性，但这一发现提出了降压治疗的安全性问题，因为脑出血患者常有脑血管病危险因素，降压过度时有发生缺血性中风的风险。但在下结论之前还有待进一步研究明确。二、血肿清除治疗1.手术治疗近期一项最大的随机对照脑出血外科治疗试验(Surgical Trial in Intracerebral Hem
12、orrhage ，STICH)纳入 1000余名患者，比较了早期手术治疗和初始保守治疗的效果，显示早期手术治疗并没有获益。尽管 STICH试验提供了目前关于 ICH手术治疗的最佳数据，但一些关键的方法学问题被人所诟病：病人入组遵从所谓的“不确定性原则”。根据该原则，只有在神经外科医生不确定手术治疗受否能受益时，患者才参加随机入组，而能否受益却是本研究试4图回答的问题。此外，研究方案允许分配到“初始保守治疗”组的患者在出现继发损伤时接受延迟的手术，这占这些患者的 1/4。另外，亚组分析显示，位于皮层表面附近(1cm)的脑叶血肿患者往往得益于早期手术。目前试图比较该亚组患的外科治疗与初始药物手术效
13、果的 STICH II期试验正在进行(http:/www.research.ncl.ac.uk/stich/)。将 STICH研究与之前的随机对照试验结果一同解释非常困难，因为各个试验的手术方法、结果评定方法、入组标准和手术时机选择等方面存在差异。这导致了荟萃分析结果存在争议。直到 2008年，ICH 手术治疗仍被认为是没有益处的，而最新来自循证医学数据库的系统性综述认为手术治疗优于保守治疗，显示发病 72小时内接受手术治疗者死亡率(OR=0.74)和不良预后(包括死亡或生活依赖，OR=0.71)显著降低。意识障碍或神经功能恶化的患者似乎更能从手术治疗中获益。而发病超过 72小时的患者手术治疗
14、没有获益。但 ICH患者是否应该常规推荐手术治疗仍然是有待解决的问题，毕竟在几年前对相同数据进行分析的结果是推荐保守治疗的。2.微创手术治疗与开颅手术相比，微创手术具有创伤小、手术时间短、可能应用局麻的优势。在比较手术和保守治疗疗效的荟萃分析所纳入的试验中，大多数显示外科治疗获益大的试验均采用微创手术。最近一项来自中国的随机对照试验显示，与保守治疗相比，立体定向抽吸治疗显著改善基底节脑出血(出血量 2540ml)患者的功能预后。正在研究中的另一种方法为微创手术联合阿替普酶(Intracerebral haemorrhage evacuation trial，)，为在血凝块内放置微创导管，应用阿
15、替普酶(每 8小时 1次，直到 9次)并持续血肿引流。三、控制血肿旁水肿1.低温治疗最近十年来，低温治疗一直是 ICH实验模型研究的内容之一。对啮齿类动物的研究显示长时间低温治疗可减轻炎症、氧化损伤、血脑屏障的破坏和减轻血肿旁水肿。猪脑出血模型的研究结果类似。由于目前没有针对 PHE的有循证医学证据的治疗，关于 ICH后亚低温治疗的临床研究值得关注。对 12例大量脑出血(平均初始脑出血 58 ml)患者进行初步单中心研究显示，实施轻度血管内低温(35)10 天，PHE 没有显著增大，而与之匹配的历史对照PHE体积在 2周内加大 1倍。这些患者复温后 PHE没有反弹，在 90天随访时均存活。相比
16、之下，1/4 的历史对照在治疗的第一周死于水肿加重和脑疝。低温治疗可能能够有效地防止 PHE加重，初步看来是令人鼓舞的。这可能使脑出血患者获益，至少在大量脑出血患者中如此，因为这些患者很可能存在PHE进展造成继发损伤。低温治疗是否能改善功能预后值得进一步的临床研究。5低温治疗尽管时间长(10 天)，但治疗期间的并发症并未严重影响我们的研究临床。所有患者均患肺炎，这可应用抗生素充分治疗。而约 80%历史对照组在神经重症监护过程中也出现了呼吸道感染。其他常见的副作用包括颤抖或心动过缓，未发生有临床意义的严重并发症如低温导致凝血障碍和血小板减少，没有观察到血肿扩大。然而这项试验规模小，尚不足以下安全
17、性结论。对局灶性缺血进行的低温治疗研究显示并发症的发生与冷却的持续时间和深度成正比。这些并发症大多可通过高质量的重症监护和优化冷却方案来预防或减轻。这在以后的 ICH低温治疗研究中具有重要意义。2.抗炎治疗血肿周围区炎症反应引起脑组织损害，并在 ICH后 PHE的发生机制中扮演重要角色。各种炎症介质在血肿周围区起作用，其中一些是潜在的治疗目标。动物研究表明直接凝血酶抑制剂阿加曲班对减少 ICH后的继发性脑损伤有效。应用抗凝血酶治疗 ICH似乎有点矛盾，因为凝血酶在凝血过程中起核心作用，能防止血肿扩大。然而，血肿增大最常发生在发病 24时内，血凝块释放凝血酶是在发病 2周后。因此，血肿扩大停止后
18、可能存在一个时间窗应用凝血酶抑制剂。补体级联反应在继发性脑损伤中起重要作用，引起脑出血后白细胞浸润、小胶质细胞激活、血脑屏障破坏。另一方面，该反应在出血后红细胞和细胞碎片清除中起重要作用，有助于脑出血后的恢复。动物研究表明这些不同的效应可能是由不同的补体成份所介导。关于 ICH的实验还显示补体消耗或选择性失活可减缓 PHE的进展。因此，选择性补体抑制治疗代表了减轻炎症的治疗策略，应成为进一步研究的课题。3.去铁胺治疗由于铁毒性在病灶周围脑损伤和脑出血后 PHE的形成中具有重要作用，去铁胺治疗成为具有强有力的病理生理机制支持的局部治疗靶目标。广泛的实验证据显示铁螯合剂去铁胺可降低 ICH后血红蛋
19、白诱导的神经毒性。大鼠脑出血模型研究已证实，去铁胺治疗可以减少 PHE的形成和改善功能预后。正在进行的研究(http:/www.clinicaltrials.gov, NCT00598572)的初步临床数据表明，去铁胺有可能减轻 ICH患者的氧化应激反应。四、针对脑室出血和脑积水的治疗1.脑室内纤维蛋白溶解治疗(Intraventricular fibrinolysis，IVF)脑室出血是造成 ICH患者病情加重和死亡率上升的主要原因，需要针对性的治疗。脑室出血可引起急性梗阻性脑积水，严重时可危及生命，需要置入脑室导管进行引流。因为脑室外引流(external ventricular drai
20、n，EVD)易出现血凝块和梗阻，且其本身并不能加快脑室内血块的溶解和清除，治疗常不充分。近二十年来，脑室内纤维蛋白溶解治疗(Intraventricular fibrinolysis，IVF)越来越多地用于溶解 IVH血凝块和维持 EVD的功能。使用尿激酶或组织纤溶酶原激活物进行 IVF，均显示能显著加快血块溶解。目前一些小规模临床研究多显示 IVF对死亡率和临床预后的积极作用，但尚缺乏明确证据。基于这些来自非6随机试验的鼓舞人心的数据，自 2002年开始了评估促进脑室出血血肿溶解试验(Evaluating Accelerated Resolution of IVH， CLEAR IVH)。I
21、I 期临床试验的 A和 B部分已于 2007年底完成。该试验显示 IVF最适宜方案为 rt-PA单次给药 1 mg，给药间隔 8小时。根椐目前仅有的已发表的 CLEAR A 和 B 研究报告，低剂量 rt-PA可安全用于稳定的脑室出血并可能促进血块溶解，但尚未提供详细的数据。目前关注 IVF对预后的影响的 CLEAR III期临床试验正在进行中(http:/, NCT00784134)。2.腰大池引流(Lumbar drainage，LD)许多 IVH患者出现交通性脑积水，其中高达 30%60%不能成功撤除 EVD而需行分流手术。即使应用 IVF，在解除梗阻性脑积水和恢复脑室与蛛网膜下腔的交通
22、后，也往往需要长期 EVD。而长时间使用 EVD可增加发生脑室炎的风险。虽然缺乏临床研究支持，有计划的 EVD置换作为导管相关感染的预防措施被普遍使用。而 EVD置换是有创的，围手术期并发症发生率较高。因此，对 IVH后交通性脑积水患者，可选择创伤较小、更简单的腰大池脑脊液体外引流，并发症发生率较 EVD低。有几个小型研究显示 LD能取代 EVD，减轻出血后脑积水。该方法的成功应用，减小了这些患者的 EVD置换率。应用 LD可能减少 ICH伴严重 IVH患者永久性脑积水的发生和脑室-腹腔分流术的应用，特别是在应用 IVF后。一方面可能是因为 IVF的血凝块溶解作用，另一方面是由于应用 LD在早期冲洗了脑脊液吸收部位即蛛网膜下腔的血液成分及其降解产物。然而，现有的数据还不足以评估 IVF和早期 LD联合使用的作用。结论对 ICH不同病理生理机制的进一步认识促进了各种不同治疗靶标的明确。需要多模式的治疗策略针对各个独立影响预后的脑损伤通路进行治疗，如治疗ICH、出血后水肿，IVH 和脑积水等。这些新提出的治疗途径是有前途的，但在其应用于临床实践前仍需要进一步地深入研究。目前正在进行 ICH患者的临床试验至关重要。
