1、出 血 性 疾 病,同济医院儿科 张柳清,出血性疾病概述,正常止血机制包括完整的血管系统及其正常功能，正常的血小板数量和质量，以及凝血、抗凝血两种机制的动态平衡,血小板活化 出血 血管应激反应内皮细胞 粘附聚集 释放反应 凝血反应 损伤效应 血管收缩TXA2 (血栓烷) 外源性凝血系统激活 TF（组织因子）PF3 内源性凝血系统激活 VWF ET（内皮素）5-HT 神经相血小板相基底胶原暴露 体液相纤维蛋白形成,正常止血过程,止 血,增强,激活因子,形成血小板血栓,血小板粘附聚集,初步止血,使血小板粘附于,内皮素,管腔变窄，伤口缩小或闭合,出血性疾病分类,血管异常性疾病 遗传性出血性毛细血管扩
2、张症、家族性单纯性紫癜、先天性结缔组织病（血管及其 支持组织异常） 过敏性紫癜、维生素C缺乏及PP缺乏症、血管炎（原发、继发） 血小板异常性疾病 血小板量的异常 原发性血小板减少性紫癜、多种原因引起的继发性血小板减少性紫癜、原发性及继发性血小板增多症 2. 血小板功能缺陷性疾病 血小板无力症、巨大血小板综合征、贮存池病等。 血浆凝血因子异常性疾病,血浆凝血因子异常性疾病 1.凝血因子缺乏或质异常先天性遗传性：如血友病甲（因子缺乏）、血友病乙（因子缺乏）、血友病丙（因子缺乏）、纤维蛋白原缺乏症、血管性血友病以及其他凝血因子缺乏症等。后天获得性：如新生儿出血症 晚发性维生素K缺乏症 肝病性凝血障碍
3、 尿毒症性 凝血障碍等。2.抗凝血及纤溶机制异常 抗凝物质增多引起的出血多为后天获得性，如：弥散性血管内凝血、肝素等抗凝药过量、抗因子，抗体形成等。,出血性疾病分类,有关血小板的几个小知识,血小板寿命天左右 血小板体积812fl 80100109/L 血小板减少状态800109/L 血小板增多症 运动后和饱餐后血小板数增加 晨间比午后少, 高原居民比平原高,免疫性血小板减少症（ITP）是因血小板免疫性破坏，导致外周血中小板减少的出血性疾病 特点 皮肤黏膜出血为主，血小板减少及寿命缩短，巨核细胞成熟障碍，抗血小板自身抗体出现,免疫性血小板减少症,原发性血小板减少性紫癜,病因与发病机理(一)急性型
4、：感染 免疫 肝脾单核-巨噬系统 遗传（HLA-DRW9、DQW3） 雌 激素 抗巨核细胞Ab 成熟释放PLT的巨核细胞在骨髓内破坏， 故成熟巨核细胞与PLT结合 Ag Ab激活补体，导致PLT破坏Ag-Ab在肝脾内被巨噬细胞吞噬。Ab直接髓内破坏PLTTc 直接或分泌淋巴因子杀伤 (二)慢性型：自身免疫性疾病，可为甲状腺炎、肾病、内风湿、狼疮 等疾病的先驱症状如同时伴发Coombs(+)的溶血，称Evens Syndoom,临床表现,临床分型：急性型型慢性型,反复发作,慢性持续型,临床表现,急性型病程 短于6个月；发病 急，半数以上发病前13周感染史，多为病毒感染史；PLT 20109/L，
5、皮肤粘膜出血为主要，出血点、紫殿或淤斑，四肢多见；严重者牙龈出血、鼻衄、咯血呕血、黑便、血尿、颅内出血。出血多者可见贫血。体检 （10%20%）轻度脾肿大；血PAIg 检出+70%骨髓巨核细胞数 Nr or轻度增多，多为幼稚型病程 自限性,慢性型病程 6月，多为学龄儿童(6-10岁)。起病 隐伏，无先驱感染病史，出血轻，以外伤后出血或瘀斑为多见，严重内脏出血少见，青春期以月经过多为最早症状，1/3脾肿大；可持续出血或反复发作；感染加重病情PLT 38万mm3； PLT功能持续异常PAIg +95%骨髓巨核细胞 明显增多，多为颗粒型自然缓解率 约50%,临床表现,临床表现,病情分度: 轻度 50
6、X109/L PLT 80109/L ,无出血症状 中度 25X109/L PLT 50X109/L ， 重度 (一项即可) 10X109/L PLT 25X109/L消化道 泌尿道或生殖道爆发出血,或发生血肿压迫症状视网膜或咽后壁或软腭淤点 明显血尿 黑便或鼻血 头痛眩晕等,可为颅内出血先兆外伤出血不止,经一般治疗无效 极重度?: PLT10x109/L或几乎查不到,皮肤黏膜广泛自发出血, 血肿及出血不止危及生命的严重出血(包括颅内出血)(一项即可),实验室检查,血象：PLT5万自发出血；2万明显出血；1万严重出血。血小板平均体积偏大骨髓象：巨核细胞正常或；慢性型巨核细胞，以颗粒或成熟不释放
7、PLT为主，急性型以幼稚巨核 细胞为主。血小板抗体（PA IgG）帮助诊断和判断预后 补体(PAC3)阳性,诊 断,1.症状 2.体检 3.血常规PLT减少 4.排除继发性PLT减少如感染、脾亢、类风湿、狼疮等 5.排除先天性血小板减少如WAS等,鉴别诊断,严重感染、败血症、流脑早期、乙脑、蜱虫叮咬其皮疹与ITP类似，但有严重全身症状。 再生障碍性贫血：全血细胞减少。AA早期单PLT，但骨髓巨核细胞减少，称巨核细胞减少型血小板减少性紫殿，定期追踪观察，有无全血细胞。 低增生型白血病、MDS：骨髓可鉴别 血栓性血小板性紫殿：栓塞症状PLT症状微血管病性溶血肾脏损害 (五)溶血尿毒综合症 （六）3
8、%ITP为SLE,Evens syn.、甲亢、类风湿、肾病的前驱症状,治 疗,清除病灶：一般治疗： PLT50109/L无需治疗。大剂量Vit C(23g)，路丁、氨肽素及局部止血治疗。避免用APC 。（三）肾上腺皮质激素：Cap 通透性，减轻渗出；抑制Ab产生，抑制抗原抗体反应；抑制脾脏网状内皮系统的巨噬细胞对PA IgG的吞噬作用抑制PA-IgG与血小板膜结合。刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放,治 疗,1.甲强 1530mg/kg.d 冲击35天，其后改口服强的松片1.52mg/kg.氢可 1020mg/kg.d 35d；余同上 2.DXM 1.52mg/kg.d 冲击35d；同上 3.
9、强的松片 68mg/kg.d 冲击35d；余同上冲击后 35d，PLT，为边缘池进入循环，10天，自身PLT，达正常值后，激素足量口服维持半月，逐渐减量，4周8周停药。 慢性型 足量用强的松口服3周后PLT，PLT达5万以上开始渐慢减量。Plt 3万，如无出血倾向不予治疗。,治 疗,丙种球蛋白冲击危重病人 0.81g/kg.d2天（有颅内出血征象）一般重症人 400mg/kg.d5天 其后改口服强的松片机理：IgG对单核巨噬细胞Fc受体有的封闭作用；干拢单核巨噬细胞的免疫廓清作用；升高抑制性T细胞的免疫调节功能，降低B细 胞的异常免疫功能，并清除体内存在的慢性 病毒感染。,治 疗,输鲜血或PL
10、T不主张输PLT： 产生更多Ab. 如确实需输： 由于Ab存在，输进的PLT迅速破坏。防治颅内出血时输小剂量PLT无效，需大剂量PLT（1518u），或0.20.25u/kg q.o.d至出血减轻，输PLT同时用丙球或激素。 血浆置换 3-5天内连续3次以上 TPO IL-11 免疫抑制济（主要用于慢性型，不宜作首选）激素无效或大剂量才能维持者，可选用下药,治 疗,1VCR 1.5mg/m2，每周一次，连续46次2CTX 300600mg/m2静滴，每3周一次，68W无效停药，有效可用612w。3g/ m2，可出现性腺损伤3硫唑嘌呤 13mg/kg.d，用药后1数月有效4. 环孢素 4-8-1
11、2mg/kg.d，,治 疗,慢性型治疗1激素首选 口服1.52mg/kg.d，PLT升高50109/L后，逐渐减量至维持出血消失的最小剂量。无效改其它方案，或维持2010/L，不出血就不治疗。2IVIG 同急性型，或12g/kg静滴，23周一次3免疫抑制剂：同上4二线药的选用 达那唑 1520mg/kg.d。24月开始出现疗效,可合用prednison；大剂量Vit C 23g/d714d划或23g/d口服，23月；干拢素36万u/kg，皮下注射3次/W，4W 或10万u/kg2次/W12W环孢素 持续半年 骁悉 抗CD205脾切除：,治 疗,脾切除指征：经以上治疗，仍有危及生命的严重出血或急
12、需外科手术者。病程1年，年龄5岁，且有反复严重出血；药物治疗无效或依赖大剂量皮质激素维持，骨髓巨核细胞升高者。同位素测定脾内血小板破坏率4倍于肝脏者，病程3年，PLT持续30109/L，有活动性出血，年龄10岁，药物治疗无效者。 由于脾切除降低Ab产生；除去脾脏对病态血小板的破坏， 所以疗效明显。,6.脾切除术前术后处理： 术前 激素联合大计量丙球静滴；出血者可输血或血小板；术后 1-4天血小板400109/L者可望持久缓解；PLT1000109/L 需给Aspirin或Persentink口服预防血栓形成。,治 疗,静脉免疫球蛋白 大剂量甲泼尼龙 血浆置换 血小板输注,急诊治疗,血友病,慨述
13、:血友病是一组遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。临床特点：自幼有出血倾向、轻微外伤或手术后渗血不止，表现为皮下或肌肉血肿，关节腔反复出血致肿胀甚至畸形，实验室检查有凝血功能障碍。,几种常见出凝血检查的意义,凝血酶原时间（） :检查凝血酶原()、 因子比正 常对照延长(缩短)秒以上为异常 见于：上述因子缺乏 纤维蛋白原() 血中抗凝物质 见于：静脉炎 肺栓塞 血管栓塞 白陶土部分凝血活酶时间(APTT):检查 因子,比正常对照 延长(缩短)10秒以上为异常. 见于： 因子缺乏 抗凝物质 见于：DIC高凝期 优球蛋白溶解实验: 正常120分 缩短(90; 重者60分): 纤容 亢进 DIC有继发
14、纤容亢进,血友病甲,由因子缺乏或功能缺陷引起的性联遗传性出血性疾病：C 促凝血活性部分，由X染色体控制，异常时导致：C下降或结构异常。 ：CAg 促凝血活性抗原VWF: 因子相关蛋白（R：）女性一般为传递者，男性患病，70%血友病A有阳性家族史，30由于基因突变。F 的cDNA已克隆，序列清楚，基因定位于X染色体长臂二区8带(Xq28),临床表现,发病年龄： 重型生后3W即有自发性或外伤后出血不止。多在2岁内发病，少数5-6岁发病，病后终身易出血。 关节积血：最常见的特征表现。负重大关节最易受累,常为同一部位反复多次出血.急性期:关节内,关节周围组织出血(红肿热痛,活动障碍).全关节炎期:关节
15、组织炎症,滑膜增厚.关节畸形期:关节纤维化,强直,肌萎缩丧失功能. 肌肉血肿： 可见于任何部位，但主要见于负重肌肉群，如腓肠肌及上肢肌肉等。血肿压迫神经时，可引起周围神经损伤，引起相应部位疼痛及感觉障碍。,临床表现,血尿：较关节积血和肌肉血肿少见，重型每10年可发生12次自发性血尿。5 颅内出血：少见。是死亡最常见的原因。消化道出血：肠壁血肿梗阻，或呕血、黑便。口、咽部出血：少见，但可引起严重后果。舌出血持续时间长，且不易止血。轻度外伤或小手术后出血：为血友病特征之一，表现为持续、缓慢的出血。,实验室检查,过筛试验： PT、APTT、PLT。PT正常，APTT延长，PLT正常确诊试验： F：C
16、活性350u/L或活性低于35%， F：Ag，因子正常， VWF正常（每个作者认定的数值不一样）如F：C， F：Ag正常示分子功能异常,临床分型,严重程度 ：C活性 临表重型 1 自发性出血严重，关节出血导致跛行中型 25 创伤后出血严重轻型 620 拔牙和手术时出血不止亚临床型 2150 重伤手术时中度出血,合并症,1.10-15%产生抗因子抗体或抗凝物质;2.关节畸形3.假性肿瘤(软组织多次出血.纤维化.浆性分泌,Ca沉积)4.乙,丙型肝炎.5.艾滋病.,治 疗,1一般原则： 尽早治疗，避免出血并发症。 在替代治疗的基础上，通过物理治疗，防止肌肉萎缩和关节挛缩，并维持关节功能。 禁止肌肉注
17、射2. 替代治疗 新鲜血浆： 冷沉淀物 F浓缩制剂3. 提高F 的活性4. 其它治疗5. 基因治疗6.器官移植,替代治疗,新鲜血浆：:C1u/ml血浆，采血后6小时内输注，按1ml/kg输注可上升因子水平2%，每12h输一次鲜血 10ml/kg，提高水平10冷沉淀物：各厂家不一样。武汉中心血站为每袋80u，冰冻保存，输前37融化。所需uWt所需升高因子水平0.5每12小时反复输注浓缩制剂：为冻干品，1u/kg可升高活性1，每12小时输一次,出血部位 要求达到的水平% 剂量 给药时间 疗程关节出血， 3050 25u/kg 24h 12d 肌肉血肿胃肠道出血 50100 2550 12h 710
18、d鼻腔口腔 3050 25u/kg 12h 直至控制 粘膜出血血尿 30100 20 50 12h 直至控制中枢、咽喉 75100 50u/kg 812h 710d 后、腹膜后,重型血友病患者F替代治疗,注意:分次取血；迅速融化； 快速输注(1/2-1小时)；首剂量足闭合性出血:首剂要求水平至少达10-20%开放性出血:首剂要求水平至少达20%手术:首剂要求水平至少达30%,手术后维持7-10天颅内出血:首剂要求水平至少达50%维持量: 首剂的1/22/3 ,每12小时一次.重者 首剂后6小时输二剂,重型血友病患者F替代治疗,提高F 的活性,(1)DDAVP iv.H.or鼻腔给药，使内皮细胞
19、释放内源灶：C和VWF，一般可升高35倍，且与基础水平无关，持续约3060min，一般0.30.5ug/kg，1224h重复一次，因为该药可激活纤溶系统，故需与6-氨基乙酸或止血环酸联用。(2)达那唑 1520mg/kg.d。X14天.(3)Rinitidine:0.1-0.15/d x 4d,其它治疗,(1)关节急性出血：冷敷、绷带扎紧或上夹板制动。补充后可行关节腔穿刺抽吸局部积血。肿痛消失行功能锻炼。 (2)激素： 用于关节出血或慢性滑膜炎、血尿。 (3)对伴有F抑制因子的治疗 长期接受因子治疗，产生抗体，又称抑制物。升高的剂量。首剂用于中和血中的抑制物。输注FIX浓缩制剂。它含有多种量、
20、因子，及凝血酶原，绕过F途径，推进凝血反应。但剂量难掌握，小剂量不足止血，太大可诱发静脉血栓形成 或肺栓塞。输注猪因子免疫抑制剂血将置换术降低抑制物水平，但持续时间短，为辅助治疗。,基因治疗及器官移植,基因治疗：器官移植: 全脾移植, 因子保持8-20%间,血友病B及C,血友病B 是缺乏凝血因子引起的一种性联遗传性疾病，为肝脏合成的Vitk依赖性凝血因子之一，VitK起羧化酶的辅助因子作用，羧基化的F通过Ca+结合到磷脂表面，激活后Fa在细胞表面形成a：a复合物。在激活的血小板及钙参与下，促使FX活化，F血浆含量为50mg/L。血友病B有明确的家族史较少，携带者F水平者Nr的25% ，也可发生
21、异常出血。 血友病C 为因子缺乏，为常染色体隐性遗传，占血友病5%，男女皆可患病，杂合子无出血症状，纯合子才有出血倾向。,临床表现,1血友病B与A的临床表现相似，临床严重程度与F凝血活性水平相关，以轻型多见。重型的1；中型15；轻型5%40%。特点为明确家族史少见；重型病人少见，多以轻、中型为主；携带者F水平也较低，发生出血症状者较多.血友病C临床出血症状较轻，偶见自发性出血，多在手术后或拨牙后发现。自发性出血少见，出血程度与因子活性高低不相关，常合并、等因子缺乏。,实验室检查,过筛实验: 一般PT正常，KPTT延长确定诊断： F：C，F凝血活性水平。,鉴别诊断, 血浆F：C，F：C测定是与血
22、友病A、B、C鉴别的唯一方法。 血管性假性血友病（VWD），特点是出血时间延长（APTT延长或正常，：C下降或正常， ：C ：Ag下降或正常;VWF.为常染色体显性遗传，所以家族调查有助于鉴别）。 其它获得性VitK依赖凝血因子缺乏，肝病，除测定F：C外，可测定其它凝血因子活性水平，结合原发病临床表现有助鉴别。,治 疗,1血友病B：血中PTC达10%就不发生出血，达30%即可使严重创伤出血停止。PTC半衰期为24h，故每24h输血一次即可。 凝血酶原复合物浓缩制剂（PPSB），含有F和VitK依赖凝血因子(F、FV、F)，用于治疗中型及重型B血友病。所需剂量(u)Wt所需提高水平(u/dl)0
23、.9，如1U的F/kg可提高F血浆水平0.01u/ml，输注50u/kg，可使血浆F达0.5u/ml，即50%正常值。输注剂量不宜过大，因循环中测得的F水平仅占输入的30%（另外50%不能被内皮细胞吸会），另外输注该品可诱发DIC或动静脉血栓形成。,治 疗,2血友病C：输新鲜血浆或血10ml/kg，半衰期为4048h，故可23天输血一次。（体外储存稳定）。冷沉淀物 上清液中含量为1u/ml,出血性疾病的诊断,常见出血性疾病的临床鉴别,血管性 血小板性 凝血障碍性,性别 女性多见 女性多见 多为男性 出生脐带出血 罕见 罕见 常见 家族史 较少见 罕见 多见 紫癜 常见 多见 罕见 大片瘀斑 罕
24、见 多见 可见 血肿 罕见 可见 常见 关节 罕见 多见 多见 内脏 偶见 常见 常见 眼底 罕见 常见 少见 月经 少见 多见 少见 手术外伤 少见 可见 多见,常见出血性疾病的实验室检查,筛选试验（见下表） 血管壁异常 BT、毛细血管脆性试验 血小板异常 血小板计数、血块收缩试验、BT、毛细血管脆性试验 凝血异常 CT PT APTT TT,确诊试验 血管壁异常 毛细血管镜、vWF、内皮素-1（ET-1） 血小板异常 形态、功能、PF3 PAIg TXB2等 凝血异常凝血活酶 、凝血酶 F1+2纤维蛋白原 ,确诊试验 抗凝异常 AT PC F:C抗体 纤溶异常 3P FDP D-D PLG
25、 t-PA等 特殊检查,诊断标准,病史（家族史与基础疾病）及临床表现初步判断先天性或获得性 临床表现初步鉴别血管性、血小板性或凝血障碍性 筛选试验明确血管性、血小板性或凝血障碍性 确诊试验证实血管性、血小板性或凝血障碍性,临床表现 皮肤黏膜出血点紫癜 深部血肿 关节出血 血常规 排除恶性病 血小板数 体积 血小板聚集试验 PT 延长( 、 、 ) 或VitK缺乏 APTT 延长(、) PT APTT 均延长(、 、 ) 及抗凝物质 PT APTT均正常，血小板质和量正常，束臂试验正常（正常5cm直径内新出血点男5，女及儿童10个）,出血性疾病的诊断思路,复习思考题,临床上如何鉴别血小板及血管性疾病、凝血性疾病所致出血？出血性疾病的诊断思路？应用肝素抗凝血时，需要监测凝血功能，请问是监测APTT还是PT，为什么？口服抗凝剂监测APTT还是PT？,病例1：呕血，皮肤血管痣 病例2：疼痛，惧人走近 病例3：免疫缺陷（WAS） 病例4：血小板不少要求输血小板 病例5：7岁男孩牙龈出血 病例6：新生儿吐鲜血 病例7: 43天女婴出血 病例8：14岁女生VWF病 病例9： 嗜血细胞增生症病人果酱便，反复输血小板无法提升血 小板 病例10：下消化道大出血 病例11：咳血，AnCA（+）,谢 谢,
