1、降压+他汀 更多心血管保护 抗动脉粥样硬化为核心的高血压治疗策略,广东省人民医院 冯颖青教授,百年高血压治疗史，成就斐然,检测手段：从“有创”到“无创”药物研发：从“单一”到“多样”治疗观念：从“不治疗”到“优化治疗”,www.sma.org; Ann Intern Med 1970;72:579-591; Mourad et al. Journal of hypertension 2004,22:2379-2385; Journal of Hypertension 2007, 25:11051187; Sever PS et al. European Heart Journal 2006;2
2、7:2982-2988,2009荟萃分析：降压治疗的心脑获益显著,BMJ 2009; 338:b1665,147项随机研究的荟萃分析：评价降压药在心血管病预防中的作用,SBP下降10mmHg/DBP下降5mmHg,冠心病事件,研究数,相对风险 (95% CI),相对风险 (95% CI),0.79 (0.72 to 0.86),0.76 (0.68 to 0.86),0.79 (0.62 to 1.00),25,12,13,研究数,相对风险 (95% CI),相对风险 (95% CI),0.54 (0.45 to 0.65),0.65 (0.53 to 0.80),0.66 (0.56 to
3、0.79),26,37,13,0.5,0.7,1,1.4,2,0.5,0.7,1,1.4,2,治疗更好,安慰剂更好,治疗更好,安慰剂更好,无血管病病史,有冠心病病史,有卒中病史,卒中事件,对高血压患者，当“治”与“不治” 不再是问题， 我们的问题是“如何最大程度地降低心血管病风险？”,-52%,-38%,-21%,-16%,卒中,心衰,CVD死亡,CHD事件,收缩压降低10-12mmHg或舒张压降低5-6mmHg,风险降低 (%),Collins and Peto, 1994,单纯降压治疗：心衰/卒中的获益显著， 但冠心病的获益存在瓶颈,对17项高血压随机对照研究的荟萃分析（N47,667名）
4、,脑卒中,冠心病,下降% / DBP降低6 mm Hg,流行病学资料,随机试验,流行病学资料,随机试验,0 10 20 30 40 50,降压治疗降低冠心病事件的幅度未达预期,Collins and Peto, 1994,单纯降压治疗： 冠心病的获益存在不足，原因何在？,降压幅度不够？其他机制？,治疗的高血压患者,高血压患者即使控制血压至正常水平， 冠心病风险仍高于常人,Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年,冠心病生存,185/114145/89mmHg,146/93mmHg,1.0
5、,0.9,0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 （年）,无高血压患者,P=0.0001,是因为降压幅度不够吗?,SBP 119.3mmHg,SBP 133.5mmHg,强化降压未能带来进一步的心血管获益,(非致死性MI、非致死性脑卒中、心血管死亡),N Engl J Med 2010.,Ogihara, T. et al. Hypertension 2010;56:196-202,Target Blood Pressure for Treatment of Isolated Systolic Hypertension in the Elderly,JAM
6、A 2009;302(10):1047-1048 强化降压可能增加冠心病风险,我们确实尚无证据表明强化降压治疗具有明确的获益。与之相反，血压降得过低可能反而增加冠心病的风险。,其他机制?,动脉粥样硬化是冠心病的主要病理机制,劳力型心绞痛,急性冠脉综合征,1. Taylor. Curr Hypertens Rep. 1999;1:96-101; 2. Gimbrone Jr et al. Ann NY Acad Sci. 2000;902:230-240; 3. Lee et al. J Biol Chem. 2001;276:13847-13851.,高血压在AS的发生发展中扮演重要角色 -A
7、S常发生在血压较高、血流不稳定的动脉分叉处,高血压导致血流受扰，改变剪切应力，以及动脉的生物化学阻力1,2上述血流动力学 的改变可能导致 LDL-C在动脉血管壁 沉积并氧化。3,受扰的血流和临界剪应力,Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354373,高血压本身是重要的促动脉粥样硬化因素,高 血 压,血流动力学改变 (剪切力 ),氧化应激,炎症介质,内皮功能障碍,LDL氧化,动脉粥样硬化,oxLDL沉积,SMC增殖迁移,在中国人群中相当于3个心血管危险因素,随血压水平升高，抗氧化能力线性减弱,Atherosclerosis 192 (2007) 169
8、176,ATTICA研究：人群横断面研究 ，在高血压前期的人群中(N=1,188)评价血压水平与氧化应激指标间的关系。,MESA研究：高血压患者的炎症反应加剧,J Am Coll Cardiol 2005;46:1869-74,3.50,3.00,2.50,2.00,1.50,1.00,0.50,0.00,女性,男性,P0.001,P0.001,2.55,1.86,2.07,2.88,CRP几何均值 (mg/L),调整年龄、体重指数、LDL-C、HDL-C、糖尿病、吸烟、饮酒、体力活动等混杂因素,血压正常,高血压,动脉粥样硬化的多种族研究：评价高血压与CRP的关系(N=6,814),Preve
9、ntion and Control (2005) 1:315,PBDAY研究：全球15个国家的18个临床中心；1277名因外伤死亡的人群（年龄5-34岁）,P0.001,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,胸主动脉,腹主动脉,右冠状动脉,高血压,血压正常,动脉粥样硬化发生率（%）,39,49,54,即使无症状的高血压患者，AS已普遍存在,高血压患者容易遭遇“危险因素围身”,美国，Framingham研究， 高血压合并危险因素的患者超过80%,中国，2009年CONSIDER研究， 高血压合并危险因素的患者近98%,0,10,20,30,40,50,60,70,0
10、RF,3.5,45.1,34.2,17.3,AJH 2000;13:3S10S CONSIDER,1RF,2RF,3RF,高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗极为重要,无论一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南(2007),Circulation 2007;115:2761-2788,建立“降压+他汀”抗AS为核心的高血压治疗策略,以抗AS为核心的高血压治疗策略已有先例 -英国实践的启示,百分比(%),0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,n = 550万,有记录以来，英国男性的平均寿命首次
11、超过美国男性,同时处方他汀的高血压患者,http:/www.telegraph.co.uk/health/healthnews/4573728/Millions-of-statins-will-go-to-low-risk-over-40s.html,鉴于他汀在临床实践中的获益， 英国正考虑进一步拓宽他汀的使用范围,他汀将广泛用于40岁以上的心血管低风险人群,英国每日电讯报2009-2-10,。英国国家医疗健康系统(NHS)正考虑： 将他汀广泛用于没有明显心血管病临床症状的健康人群。,保守的英国人， 为何青睐降压+他汀的治疗方案？,Sever PS, et al, Lancet. 2003;3
12、61:1149-58,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,主要终点事件累积发生率 (%),降压药阿托伐他汀,降压药安慰剂,ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀， 进一步显著降低冠心病事件36%,降压基础上加阿托伐他汀，因心血管获益显著，研究提前2年余结束。,36%,P=0.0005,3.0,1.9,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀， 脑卒中也进一步显著下降27%,脑卒中累积发生率 (%),降压药阿托伐他汀,降压药安慰剂,27%,P=0.0236,2.4,1.7,降压基础上加用阿托伐他汀
13、，进一步提高了脑卒中的获益。,在ASCOT研究基础上 指南推荐高血压患者的他汀治疗要更积极,Guidelines Committee. J Hypertension. 2003;21:1011-1053 European Heart Journal 2007,ESH-ESC高血压指南(2003),无心血管病或新发糖尿病的高血压患者，如10年心血管风险20%（高危），当总胆固醇3.5mmol/L(135mg/dl)时应接受他汀治疗。,Williams B. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:813-827,ASCOT引领了高血压治疗新策略： “降压+他汀”抗AS ，更多保护
14、心血管,他汀应该、而且将会成为高血压患者的常规治疗，尤其是CVD风险高的患者。高血压的主要治疗目标是降低CHD和卒中风险，他汀是实现这一目标最有力的保证。毫无疑问，降压基础上联合他汀是实现更多心血管保护的有效途径。Dr. Bryan Williams（英国高血压学会指南委员会主席）,回归临床， 如何将高血压抗AS治疗策略付诸实施?,Who？-从谁开始,一级预防策略升级：以抗AS为核心,高血压患者的动脉粥样硬化进展图,脂纹/中间病变,粥样硬化,纤维斑块,复杂病变/破裂,已发生冠心病的高血压患者 （二级预防）,未发生冠心病的高血压患者 （一级预防）,介入术、搭桥术、 积极的抗AS治疗,目前主要是降
15、压治疗,根据CONSIDER研究： 高血压合并危险因素的患者人数迅速增加,危险因素：吸烟、糖尿病、肥胖(BMI 28)、 低HDL-C(HDL-C40mg/dl)、高TC(TC240mg/dl),2009年中国门诊高血压患者合并多重危险因素的状况,危险因素包括：吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动,1992年人群中高血压患者合并多重危险因素的状况,CMCS 研究,0RF,0,10,20,30,40,50,60,70,1RF,2RF,=3RF,%,%,0,10,20,30,40,50,60,70,3.5,17.3,34.2,45.1,23.6,38.0,25.0,13.4,0RF,1
16、RF,2RF,=3RF,CONSIDER研究,高血压合并危险因素的患者是动粥高危人群,高血压 “相当于3个危险因素”,高血压患者 危险因素越多，心血管病风险越高,Hypertension. 2001;37:1256-1261.,前瞻性队列研究：包括42,765名高血压患者和22,147名正常血压无RF对照者，随访近20年，评价危险因素与心血管病风险间的关系,1.00,0.98,0.96,0.94,心血管病存活率 (%),*与正常血压无RF对照者者相比，P0.01,高血压合并 3RFs者* (N=3,994),高血压合并 12RFs者* (N=26,321),高血压不合并RF者 (N=12,45
17、0),正常血压无RF对照者 (N=22,147),随访时间（年）,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,无需置疑， 干预危险因素，可降低冠心病风险,N Engl J Med 2007;356:2388-98.,冠心病死亡率/10万,一级预防贡献44%, 胆固醇占24%, 降压占20%,1971-2004年 美国人群心血管病 主要危险因素水平 明显下降!,美国至少34%的CHD死亡的下降可归因于危险因素的控制,其中吸烟率的减少对CHD死亡率下降的贡献是11.7%(34.4%); 收缩压下降对CHD死亡率下降的贡献是15.7%(46.2%); 总胆固醇下降对CHD死亡率下降的贡献是17
18、.1%(50%); 体力活动增加的贡献为2.4%(7%) 但肥胖和糖尿病的增加了11.2%的死亡率。,Ford ES. NEJM 2007 356:2388-89,How？ -高血压合并危险因素的患者，如何有效干预,惯常思维：危险因素，各个击破,吸 烟,肥 胖,血糖升高,心血管病 早发家族史,CRP升高,体力活动不足,胰岛素抵抗,LDL-C升高,低HDL-C,请评估遵嘱戒烟/减肥的患者 能有几成?,此处播放猪八戒减肥video,即使已有冠心病的患者，减肥仍难于实现,European Heart Journal (2004) 25, 121128,曾计划减肥的患者,出院后体重减轻的患者,15个中
19、心，共纳入5535名冠心病患者,54.8%,8.9%,10.4%,80.6%,超重患者,肥胖患者,%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,即使已有冠心病的患者，戒烟仍非常困难,European Heart Journal (2006) 27, 3541,48%,60%,第一次调查,第二次调查,欧洲的两次EUROASPIRE调查显示： 冠心病患者出院1.5年后，成功戒烟的患者比例非常低。,戒烟成功的患者比例,0%,20%,40%,60%,80%,100%,治疗的高血压患者,即使控制血压， 高血压患者的冠心病风险仍高于血压正常者,Andersson OK. Br Med J.
20、 1998;317:167-171.,冠心病生存,185/114145/89mmHg,146/93mmHg,1.0,0.9,0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 （年）,无高血压患者,P=0.0001,即使控制血压，但血管损伤已形成，动粥进程已被加速所以高血压患者即使控制血压后，冠心病风险仍高于血压正常者,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,危险因素,高血压,血脂异常,高血糖,肥胖,家族史,吸烟,年龄,动脉粥样硬化,综上所述：危险因
21、素各个击破，效果欠佳,难以实施,不可干预,危险因素即使干预， 但动粥进程已被加速,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,降压+他汀：标本兼治，改变AS进程,危险因素,高血压,血脂异常,高血糖,肥胖,家族史,吸烟,年龄,动脉粥样硬化,他汀是抗AS的基石,降压是限速器,Which？ -是否所有降压+他汀的组合都一样？,ASCOT 22 : 非致死性MI和致死性CHD,阿托伐他汀10 mg,安慰剂,0,1,2,3,年,累积发生率 (%),0,1,2,3,4,1,2,3,P 0.0
22、001,53%,0,1,2,3,年,0,1,2,3,4,16%,P = 0.30,氨氯地平 +/-培哚普利,阿替洛尔 +/-利尿剂,入选患者在以氨氯地平或以阿替洛尔降压为主的治疗基础上，进一步随机接受阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗。,组间P=0.025,氨氯地平+阿托伐他汀协同作用 更多更早获益的可能机制,Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8 (1): 51-67.,氨氯地平,阿托伐他汀, 血管阻力, 内皮NO释放, 氧化应激作用, 心绞痛, 动脉粥样硬化, 内皮NO释放, LDL/TG 以及 HDL,炎症/hsCRP氧化应激作用,动脉粥样硬化, 动脉硬化, 内皮功能
23、, 斑块 稳定性,2009年欧洲高血压治疗指南更新专门指出： 氨氯地平/阿托伐他汀是有明确循证证据的组合,ASCOT-LLA研究已经充分证实了在高血压患者中降压联合他汀治疗的获益。对ASCOT研究的进一步分析发现，以氨氯地平为基础的降压治疗方案比以阿替洛尔为基础的降压治疗方案联合阿托伐他汀治疗时，能更大幅度地降低主要心血管事件。总体而言，2007年指南推荐对10年心血管病风险20%的高血压患者应进行他汀治疗，在新指南中得到了进一步肯定。,小 结,建立以降压+他汀 抗AS为核心的高血压治疗新策略，更多保护心血管策略付诸实践： Who：高血压合并危险因素的患者亟待加强抗AS管理 How：从“危险因素各个击破” 到“降压+他汀”综合管理 Which：选择有明确循证证据支持其疗效和安全性的降压+他汀组合,革命尚未成功 同志还需努力,建议讨论问题,讨论1：高血压治疗未来的策略方向是什么？ 强化降压？还是 降压+抗AS治疗？ 讨论2：哪些高血压患者需要常规抗动脉粥样治疗？,
