1、ARDS的治疗与循证医学,复兴医院ICU 席修明,ARDS&EBM,1972 Cochran 提出 evidence-based medicine ( EBM ) 1 EBM 的中心思想是-科学知识优于个人经验 1986 Sackett 首次用于抗血栓药推荐意见的临床研究 21. Cochran AL (1972) Nuffield Provincial Hospital Trust, London 2. Sackett DL (1986) Chest 89:2s-3s,ARDS&EBM,Sackett 将科学资料分为5级 Level 1: 大样本,随机研究课题,结果清晰; 假阳性或假阴性的错
2、误很低 Level 2: 小样本,随机研究课题,结果不确定;假阳性和/或假阴性的错误较高 Level 3: 非随机,同期(contemporaneous)控制研究 Level 4: 非随机,历史控制和专家意见 Level 5: 病历,非控制研究和专家意见,ARDS&EBM,1997 肺动脉导管共识会( The Pulmonary Artery Catheter Consensus Conference )提出将科研结果分为5级 A: Supported by at least two level 1 investigation B: Supported by only one level 1
3、investigation C: Supported by level 2 investigation only D: Supported by at least one level 3 investigation E: Supported by level 4 or level 5 evidenceCrit Care Med 1997 25:910-925,ARDS&EBM,1995 Marin HK 提出了ARDS的证据质量和分级标准( The Quality of the Evidence and the Grading of Recommendation in ARDS)Quality
4、 of the Evidence Level 1: randomized, prospective, controlled investigation Level 2: nonrandomized, concurrent-cohort investigation, historical-cohort investigation, and case series of ARDS Level 3: randomized, prospective, controlled investigation of sepsis or other relevant conditions with potenti
5、al application to ARDS Level 4: case reports of ARDS,ARDS&EBM,Grading of recommendation A: Supported by at least two level 1 investigation B: Supported by only one level 1 investigation C: Supported by level 2 investigation only D: Supported by at least one level 3 investigation Ungraded: No availab
6、le clinical investigationKollef MH 1995 N Engl J Med 332: 27-37,ARDS&EBM,应用EBM的原则评价ARDS的诊断,发病和治疗发现了很多问题 主要是缺乏前瞻性,随机的,控制的带有清晰的转归结果的研究病死率住院或ICU天数无机械通气天数(ventilator-free days),ARDS的病理生理,Pathophysiology process of ARDS,ARDS physiopathology,ARDS的非同一性病变导致有创机械通气患者VILI的机理,ARDS&EBM,机械通气相关性肺损伤 1 气压伤 2 容积伤 3 剪
7、切力 4 生物学损伤,Mechanical Ventilation,大量动物实验证明可以损伤正常的肺或加重肺损伤 Chiumello D, Mechanical ventilation affects local and systemic cytokines in an animal model of ARDS. Am J Respir Crit Care Med 1999; 157:1721-1725 Dreyfuss D, Mechanical ventilation-induced pulmonary edema. Interacton with previous lung altera
8、tons. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1568-1575 Dreyfuss D, Role of tidal volume, FRC, and end-inspiratory volume in the development of pulmonary edema following mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1194-1203 Dreyfuss D, High inflation pressure pulmonary edema. Respective effects
9、 of high airway pressure,high tidal volume,and PEEP. Am Rev Respir Dis 1988;137:1159-1164 Kolobow T, Severe impairment in lung function induced by high peak airway pressure during mechanical ventilaton. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 312-315 Tremblay L, Injurious ventilatory strategies increase cytoki
10、nes and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung modal. J Clin Invest 1997; 99:944-952,Mechanical Ventilation,Ventilation-induced lung injury (VILI) is functionally and histologically similar to ARDS Tsuno K: Acute lung injury from mechanical ventilation at moderately high airway pressure. J A
11、ppl Physiol 1990;69:956-961 Tsuno K:Histopathologic pulmonary changes from mechanical ventilation at high peak airway pressure. Am Rev Respir Dis 1991;143:1115-1120 Verbrugge SJ: Surfactant impairment after mechanical ventilation with large alveolar surface area changesand effects of PEEP. Br J Anae
12、sth 1998; 80:360-364 Webb HH: Experimental pulmonary edema due to IPPV with high inflation pressure. Protection by PEEP. Am Rev Respir Dis 1974; 110:556-565,ARDS&EBM,机械通气的循证医学 1 寻找更合理的PEEP 2 肺保护通气和允许性高碳酸血症 3 肺泡复张更加充分 4 保留自主呼吸的机械通气模式 5 单肺通气 6 高频通气 7 体位治疗 8 提外膜氧合,PEEP,动物实验和临床增加PEEP使ARDS的FRC增加, 肺顺应性和动脉
13、氧合改善CT扫描,PEEP使不充气的肺组织复张,改善V/Q,PEEP,最近的前瞻性,随机,控制临床研究应用P-V曲线的下反折点,选择高水平PEEP成为降低ARDS病死率的独立因素,P/V curve, introduction: LIP,PEEP effect,V1,V2,Pressure,Volume,V1,V1 + V2,Opening pressure,Normal,ARDS,Adjusted PEEP,Recruiting effect,PEEP,由于缺少前瞻性,控制性的临床研究,目前只有1个Level 2和多个level 4的研究结果 因此ARDS的PEEP疗效的推荐级别是C级(Gr
14、ade C) 用何种方法选择适宜的PEEP(P-V曲线, 氧合指标)? 前瞻性,随机的控制的研究(比较标准PEEP和高PEEP伴用RM的疗效)由ARDS Network 正在进行,Lung-protective ventilation with permissive hypercapnia,最初的回顾性和前瞻性、非控制性研究有两个（分别50个、53个ARDS病例），使用小潮气量定压通气，病死率明显低于APCHE-II评分的预测死亡率（ 16% vs 39.6%，26.4% vs 53.3%) 引发了5个重要的前瞻性、随机、控制性的 I 级研究Hickling KG，1990 Intensive
15、 Care Med 16：372-377 Hickling KG，1994 Crit Care Med 22：1568-1578,Lung-protective ventilation with permissive hypercapnia,其中三个阴性结果共有288病例 与共识会推荐的平台压(Pplat)相比,三个研究结果常规机械通气组的Pplat仅略有增高( 26.8 cmH2O, 31.7cmH2O, 30.6cmH2O) 常规通气组和保护策略组PEEP均未达到共识会推荐的水平(10-15cmH2O) 以上问题可能影响实验结果,Lung-protective ventilation wi
16、th permissive hypercapnia,两个阳性结果的实验共有914个病例 常规通气组的Pplat高于其他实验( 36.8cmH2O, 34cmH2O) Amato 应用保护性通气,根据P-V曲线下反折点选择PEEP水平(16.4cmH2O), 加以RM( 30-40cmH2O CPAP, 40s), 病死率明显降低(38%) 问题是常规通气组病死率(72%)高于其他研究,Lung-protective ventilation with permissive hypercapnia,ARDS Network 的研究大样本、前瞻性、随机性、控制的、结果清晰的研究保护性通气可以降低病死
17、率( 31 vs 40%) 另一个前瞻性、随机性控制研究证明保护通气可减轻ARDS的炎性反应Ranieri VM 1999，JAMA 282：54-61,Lung-protective ventilation with permissive hypercapnia,对于严重ARDS，2个 level 1的临床研究为应用保护性通气提供了A 级的证据 保护性通气的原则减少潮气量，降低气道峰压精细的选择PEEP水平（ 根据P-V，？）允许性高碳酸血症,完全自主呼吸模式,动物实验油酸诱发的ALI，BiPAP or APRV 与 PSV or CMV, PCV 比较, 保留自主的模式更有利于V/Q 前瞻
18、性临床研究24例ARDS应用自主呼吸加APRV与PSV或无自主呼吸APRV相比,V/Q,氧合改善明显 Putensen C 1994, Am J Respir Crit Care Med 150: 101-108 Putensen C 1999, Am J Respir Crit Care Med 159:1241-1248,完全自主呼吸模式,第一个前瞻性、随机的临床研究30例ALI，1组 APRV加自主呼吸2组 PCV 72h后，APRV脱机结果：维持自主呼吸可减少 镇静剂，机械通气时间，ICU住院时间 自主呼吸+APRV的临床实验是 Level 2 ，C级推荐用于ARDSPutensen
19、C 2001. Am J Respir Crit Care Med 164:43-49,单肺通气( Independent Lung Ventilation),单肺通气必须使用双腔气管插管 使用1或2个型号完全相同的呼吸机 适用与单肺病变一侧肺炎肺挫伤单侧严重气胸,单肺通气( Independent Lung Ventilation),由于缺少前瞻性、随机对照研究，仅有系列的病例报道 临床应用ILV仅有 Level 5的证据 临床应用的推荐意见是E级,高频通气（High-frequency ventilation）,为了避免机械通气相关性肺损伤，HFV是另一种经验尝试减少潮气量减少气道压力增加
20、呼吸频率加喷射或振荡改善肺泡通气,高频通气（High-frequency ventilation）,动物实验HFV可以改善氧合和肺功能Krishnan JA，2000 Chest 118：795-807 临床实验2个早期的前瞻性、随机研究（113例和309例），HFV与多种呼吸模式比较 no benefitCarlon GC，1983 Chest 84：551-559Hurst JM，1990 Am Surg 211：486-491,高频通气（High-frequency ventilation）,一项90例ARDS的前瞻性、非随机的临床研究表明HFV可以改善气体交换，降低气道压力Gluck
21、E，1993 Chest 103：1413-1420 一项17例重症ARDS的初步研究（pilot study）提示HFV+间断RM可以改善氧合Fort P，1997 Crit Care Med 25：937-947 HFV用于ARDS无推荐级别，自相矛盾的结果说明需要前瞻性、随机、对照研究,生活周刊 2003,6,9(23期),俯卧位通气 （Prone Position）,A short film showing prone position in SARS patients,俯卧位通气（Prone Position）,1976年Piehl M 首次描述俯卧位可以改善ARDS的氧合Piehl
22、 M，1976 Crit Care Med 4：13-14 随后的非控制性研究表明，60-80%的ARDS病人可以短崭地改善氧合Blanch L，1997 Intensive Care Med 23：1033-1039 2个前瞻性、非对照性研究表明，ARDS患者长时间（10-20h）的俯卧位通气，与其他的结果一致Feidrich P，1996 Anesth Analg 83：1206-1211,俯卧位通气（Prone Position）,2001年Gattinoni 完成了多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究304例ALI or ARDS,随机分为2组(各152例)俯卧位 ，大于6h/日,10
23、天俯卧位的氧合指数明显高于仰卧位衰竭器官数，病死率无显著差异( 21% vs 25%,PP组死亡的RR 0.84 通过在此之后的分层分析 ( Post hoc analysis) 发现P/F88,10天死亡率23% vs 47%, RR=0.49需要设计另一个研究以区分PP在ARDS 中的作用Luciano Gattinoni, 2001 N Engl J Med 345:568-573,俯卧位通气（Prone Position）,Level 1 的研究结果提示PP对治疗ARDS无效, 属于B级推荐意见, 反对常规用于ALI 但随后对此项研究的分层分析提出, C级推荐意见,PP仅适用于重症AR
24、DS 进一步研究应包括; PP是否重症ARDS有效?长时间应用对预后的影响?,体外膜氧合(ECOM),1979年 Zapol, 90例ARDS患者 前瞻性、随机、对照研究生存率，ECMO组与常规组无显著差异（10% vs 8%） 阴性结果的原因可能有静脉-动脉的灌注影响到肺的灌注平均气道压过高大量血液丢失(2.5升/日)ECOM 5天后,肺功能不能改善Zapol WM, 1979 JAMA 242:2193-2196,体外膜氧合(ECOM),1986年非随机对照研究43例ARDS静脉-静脉 ECMOECMO 与常规治疗相比明显提高生存率(49%)Gattinoni L，1986 JAMA 25
25、6：881-886 1994年前瞻性、随机、对照研究40例ARDS 静脉-静脉ECMO30天生存率ECMO组33%，常规组40%无任何疗效Morris AH，1994 Am J Respir Crit Care Med 149：295-305,体外膜氧合(ECOM),多数采用临床准入指征的病例研究显示，ECMO 增加氧合，可以提高重症ARDS的存活率（50-81%）Lewandowski K，1997 Intensive Care Med 23：819-835 随机的临床研究新生儿，有准入标准，ECMO存活率明显提高但原发病与成人不同 UK-Collaborative ECMO Trail G
26、roup，1996 Lancet 348：75-82,体外膜氧合(ECOM),2个Level 2 前瞻性、随机对照研究和准入标准，提供C级建议，不应常规使用ECMO治疗ARDS 病例研究（Level 5），有准入标准（PaO210cmH2O) 显示ECMO可以用于严重低氧血症的抢救治疗(E级),Recruitment maneuver,女性 32y 链球菌严重感染合并ARDS PCV, FiO2=1,PEEP 5-14.5cmH2O ICU 5 days, PaO2 21-270mmHg RM PEEP 40cm H2O，PCV 20cmH2O，Total P 60cm H2O，Inspir
27、time 3 secs 2min/time，视病情反复使用 RMH后，PEEP维持在25cmH2O，防止肺泡再塌陷，PEEP水平明显高于PV曲线下拐点,Recruitment maneuver,RM后氧合明显改善 VT明显增 10天后脱机，16天后出院严重ARDS仅靠PEEP不能完全开放肺泡，需要高压力的RM，RM 后需用高PEEP维持肺泡开放，PV曲线不能提供准确的PEEP信息Benjamin D，Crit Care Med 2000 28：1210-1216,Recruitment maneuver,如何开放肺泡？ 正常情况下，呼吸末跨肺压（ transpulmonary pressure
28、s）约10cmH2O就足以保证肺泡开放 如果肺泡表面物质缺乏或受损，跨肺压需要25cmH2O，才能保持肺泡开放，意味着气道压60cmH2O 心脏增大或腹压增高时,末端的肺泡开放压更高Jean J, 2002 Am J Respir Crit Care Med 165:1182-1186,Strategies of optimized alveolar recruitment,Sustained high pressure recruitment maneuvers Greaves. Indicate that 30 cm H2O transpulmonary pressure is neede
29、d to recruit healthy lungs that are atelectasic Gattinoni. Needed 46cmH2O peak airway pressure to recruit collapsed lung in ARDS Sjostrand. Needed peak airway pressure of 55cmH2O to open collapsed lung in a porcine model of ARDS Amato. Applied 35-40cmH2O CPAP 30-40s prior to star a lung protective v
30、entilation strategy,ARDS患者P-V曲线吸气和呼气支不同点的CT影象ZEEP 大量肺泡塌陷 PEEP下拐点2cm H2O,20-30%肺泡塌陷RM=60cmH2O 5%肺泡塌陷 RM后降支压力与升支压力相同,但密度不同,ARDS的机械通气 肺复张与高PEEP,在不发生肺泡破裂的情况下,ARDS病人P-V闭合曲线的最高点是多少? 目前最高的报道是80cmH2O, 用于抢救最重的ARDS患者Zigelman C 2004 Crit Care Med 32:4441-4442,ARDS应用RM的循证学证据,Amato报道，肺保护性通气加肺复张（CPAP 35-40cmH2O，持
31、续40秒），高PEEP 结果, 28天存活率62%，对照组（VT12ml/kg，低PEEP，不做RM）存活率29%，P0.001Amato MBP, N Engl J Med 1998:338:347-354,ARDS应用RM的循证学证据,随后的分层分析, 根据PEEP的不同水平将53名患者分为4组(PEEP16cmH2O) 结果, PEEP12cmH2O,特别是16cmH2O, 28天生存率明显改善Barbas CSV,Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:A218,不同PEEP水平ARDS患者的生存率不同,ARDS应用RM的循证学证据,Ranieri的研究
32、证实, 小VT高PEEP可降低支气管肺泡的渗出和血中TNF, IL-8, IL-6的水平Ranieri VM, JAMA 1999; 281: 77-78 最近,Takeuchi 报道灌注损伤的山羊ARDS模型, 用高PEEP可更有效的维持气体交换和减少损伤Takeuchi M, Anesthesiology 2002, 97:682-692,肺复张的方法,CPAP( 40cmH2O, 40秒) 22例ARDS患者,2分钟后PaO2/FiO2增加20 3%为无效组(n=11), PaO2/FiO2增加175 23%为有效组 有效组患者肺和胸壁弹性较好, 机械通气的时间较短, 血流动力学更稳定G
33、rasso S, Anesthesiology 2002; 96:795-802,肺复张的方法,间断连续叹气呼吸( Sigh) 10例ARDS每分钟使用连续3个叹气呼吸,平台压达到45cmH2O 叹气呼吸期间PaO2/FiO2和呼气末容量持续增加,分流和PCO2下降 Sigh停止后30分钟,上述效应回到原来状态Pelosi P, Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:872-880,肺复张的方法,间断高压力控制通气 10例ARDS病人,VT=6ml/kg, PEEP下拐点上2cm 随机分为(1)3次PCV40cmH2O,6秒,每3小时一次. (2) 3次PCV
34、 40,50,60cmH2O,6秒,每3小时一次 (2)组1.6小时后PaO2/FiO2明显升高而没有血流动力学的损害Barbas CSV, Am J Respir Crit Care Med 2001,163:A163,肺复张的方法,压力控制固定,间断高PEEP 17例稳定的ARDS患者,机械通气的基础条件为Vt=6ml/kg, PEEP=10cmH2O PCV=15cmH2O,不断升高PEEP水平, 25,30,35,40,45cmH2O,直至完全复张(PaO2+PaCO2400mmHg5%,FiO2=1) PaO2+PaCO2从178.4 76.5升高至487.8 139.1mmHg 6
35、小时后,通过滴定式的调整PEEP(15-20分钟降低一次),PaO2+PaCO2仍维持在521.4 95.4的水平 在降低PEEP的过程中,PaO2突然下降表明这是维持肺泡开放的最小PEEPOkamoto VN,2003 ATS-International Conference abstract,PEEP-维持肺复张的重要手段,Borges的研究 11ARDS患者, CT扫描, 气体交换和血流动力学监测 ZEEP6分钟后测定上述指标 CPAP 40cmH2O, 40秒, PEEP 大于下拐点2cm, Vt=6ml/kg 肺复张(PEEP从25逐步升至45cmH2O) 后,PEEP设定在25cm
36、H2O, 呼气象做CT PCV=15cmH2O, RR=10,PEEP-维持肺复张的重要手段,结果 CT扫描表明无气区-组织塌陷区,ZEEP时为63.7%, 开放肺后为28.6%, 最大肺复张后达到4.7% PaO2/FiO2从ZEEP时的92.3到开放肺后的256.7, 最大肺复张后达到394Pulmonary Dvision, University of Sao Paulo;2002,PEEP进行肺复张时的CT变化,PEEP-维持肺复张的重要手段,De Matos报道,12例ARDS病人 逐步升高PEEP肺复张, ( 10,15,20,25,30,35, 45, 25,20,15,10)
37、PVC=15cmH2O 复张后PEEP25cmH2O时气体分布最好 12病人的平均机械通气时间9天 医院生存率75%De Matos, Am J Respir Crit Care Med 2004; 169A702,肺复张后PEEP20cmH2O,气体在肺内的分布（4个区）,肺复张后PEEP25cmH2O,气体在肺内的分布（4个区）,Strategies of optimized alveolar recruitment,Rimensberger. Demonstrated the benefit on oxygenation of a single RM (30cm CPAP for 30
38、sec) in lavage-injured rabbits Marked increases in PaO2 were observed in the RMCrit Care Med 1999, 27:1946-1952,Strategies of optimized alveolar recruitment,Strategies of optimized alveolar recruitment,Lapinsky demonstrated varied the RM pressure applied between 30 to 45cm H2O based on the peak pres
39、sure obtained while ventilating at a Vt of 12 ml/kg In most patients, the benefit of the RM was sustained for 4 hoursInten Care Med 1999, 25:1297-1301,Recruitment maneuver,Recruitment maneuver,动物实验 无大样本、前瞻性、随机对照，outcome的临床研究 病例疗效研究仅提供 level 5 的结果，推荐级别为E级 经验提示适用于严重的ARDS病例 今后需要前瞻性、随机对照研究，分层研究，肺泡开放的形态学
40、研究,Therapeutic recommendation Grade PEEP YES C Protective ventilation YES A Maintain Spontaneous YES C Independent lung V YES E Prone PositionRouting use for ALI NO BFor severe ARDS YES C ECMORouting use for ARDS NO CRescue therapy YES E,药物治疗,Therapy Recommendation Grade Inhaled NORouting use NO Apreventing hypoxemia YES C Aerosolized prostacyclin Uncertain ? Surfactant Uncertain ? Partial liquid ventilation Uncertain ? Corticosteroid early ARDS NO A Corticosteroid late ARDS YES C Nonsteroidal anti-inflammatory NO C Ketoconazole NO B Antioxidants Uncertain ?,
