1、胰岛素治疗的回顾与现状,胰岛素的发现,1921年夏天， 多伦多大学 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生 J.J.R Macleod 生理学教授 James B.Collip 生物化学家,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting(1891-1941) 上右：James B.Collip(1892-1965) 下左：Charles H Best(1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod(1876-1935),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 19
2、22年1月1日接受胰岛素注射, 注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到35岁,Leonard Thompson,Ted Ryder(1917-1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素制剂的发展史,1923年第一代胰岛素（RI） 30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI 40年代NPH 50年代慢胰岛素系列（lente insulin） 70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素） 1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素） 70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素 90年代超短效人胰岛素类似物
3、、长效人胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生,人胰岛素生产的历史,人胰岛素的生产过程,质量控制和包装,胰岛素的纯度,结晶胰岛素结晶提纯，纯度70-90% 单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯，纯度98% 单组分胰岛素离子交换提纯，纯度99.9%,胰岛素种类,短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，单组分人胰岛素诺和灵R，优泌林R 中效类：诺和灵N，优泌林N，预混胰岛素诺和灵30R，优泌林70/30 长效类：PZI,胰岛素使用适应征,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史) 急性并发症或严重慢性并发症
4、应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等),胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,胰岛素生理模型 40单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约2
5、4u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 (进餐合理及INS敏感性好）,80年代初胰岛素的应用,根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念,90年代初胰岛素应用,血糖仪开始应用，试纸供应困难动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶空腹血糖难控制,目前胰岛素的应用如何？,胰岛素在1型糖尿病中的应用,多次多成分胰岛素注射受益于DCCT,DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIL DCCT,NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES,INTENSIVE T
6、HERAPY METHODS,3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP 4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILY FREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALS MONTHLY CLINIC VISITS INTEGRATED TEAM CARE,INTENSIVE THERAPY GOALS,SAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT- PLUS MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMA
7、L RANGE AS POSSIBLE PRE-MEAL POST-MEAL 3AM70-120mg/dl 65（ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L）,SUMMARY INTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFUL,RETINOPATHY 2776% NEPHROPATHY 34 57% NEUROPATHY 60%,SEVERE HYPOGLYCEMIA COMBINED COHORT,EPISODES/100 PATONT YEARS RISKINTENSIVE CONVENTIONAL RATIO S
8、EVERE 62 19 3.3 COMA/SEIZURE 16 5 3.0 ER/HOSPITAL 9 4 2.3 DEATH 0 0 P0.001,MSII实施原则,初始剂量：0.30.6/kg/d 不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占 20% 每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am 调整幅度：8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L 相应增加12u，5.6mmol/L，每减2.8mmol/L 相应减少12u 空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量 2am血糖用以判断黎明现象或Somogyi效应,多次多成份胰岛素治疗方案,三短一中,B,短效,NPH,胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩
9、大,空腹血糖13.8mmol/L 胰岛功能衰竭新诊断的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法,UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念,通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均
10、需严格控制血糖，包括使用胰岛素,2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊,利：降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化,弊：体重增加低血糖,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 （白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者, 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg（或晚餐时应用70/30预混胰岛素）,0600,1200,1800,2400,0600,睡前NPH+OHA方案,Holman, et al. Diabet Med.
11、 1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,B,L,S,Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,各种 OHA 睡前NPH方案 (FINFAT Study),0,2,1, 1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53, 2.5, 2.1, 2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,3,2,1,0,0,20,40,60,0,5,15,10,25,20,睡前 NPH + :,优降糖,二甲双胍,优降糖 + 二甲双胍,早晨 NPH
12、,HbA1c (%),体重 (kg),退出率 (%),胰岛素剂量 (U),2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 （每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者, 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案（70/30预混胰岛素）,每天二次胰岛素方案,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天注射2次胰岛素,依从性好 空腹血糖控制不良 必要时可睡前增加1次强调睡前加餐：咸饼干35块+牛奶1袋 有争论,预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性,2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG10mmol/L 睡前加一次诺和灵30R 0.150.03U
13、/Kg，同时加餐 30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照 观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性,30R不同注射次数时血糖控制比较,停用睡前诺和灵30R后血糖变化,不同胰岛素注射前后体重变化比较,不同胰岛素注射低血糖发生率比较,不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较,预混胰岛素30R三次注射的结论,加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降 与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异 低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm, et al. Diabetes Care. 199
14、2;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,胰岛素治疗的并发症,低血糖反应 皮下脂肪萎缩 胰岛素过敏 胰岛素抵抗,胰岛素性水肿（46周） 眼屈光不正 高血压？,UKPDS研究中体重的增加,UKPDS 研究中体重的增加,胰岛素与二甲双胍联
15、合应用,Ins Ins + Met Ins Ins + Met Ins Ins + Met 研究对象例数 24 19 22 21 22 20 研究时间 (月) 12 12 6 6 4 4 最终胰岛素剂量 (U/d) 53 36 120 92 136 99 最终 HbA1c (%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1 体重增加 (kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4 平均体重增加 (kg) 单独应用胰岛素 2.8 胰岛素联合二甲双胍 0,Yki-Jrvinen Avils-Santa Bergenstal,Avils-Santa, et al. Ann Intern
16、 Med. 1999;131:182-188; Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347; Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,低血糖,高龄 /丧失自理能力 未按时就餐, 药物和运动过量 酗酒(抑制拮抗激素反应) 肝肾功能异常,药物作用 (B受体阻滞剂, ACEI) 改换注射部位,UKPDS 研究中的低血糖发生,任何事件 主要事件主要研究饮食控制 1.2 1Glyburide（优降糖） 18 1Insulin 36 2.3二甲双胍研究(肥
17、胖患者) 饮食控制 1 1Metformin（二甲双胍） 4 1Glyburide （优降糖） 18 1Insulin 34 2.5,根据不同的治疗方案：每年每个患者低血糖的发生率,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853;UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865.,注射部位的反应,超短效胰岛素类似物,胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短,
18、单个氨基酸替代,超短效胰岛素类似物的特性,基因技术重组合成 B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速,常规人胰岛素,超短效胰岛素类似物起效更迅速,胰岛素类似物 Aspart,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,超短效胰岛素类似物的优点,更好的餐后血糖控制 更灵活的生活方式 较少发生低血糖,慢作用长效胰岛素类似物,Novotard 与血液循环中的白蛋白结合 Novotard -白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似 临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖 目前用于大规
19、模的IGT干预 甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究,胰岛素类似物的临床应用,作用机制与人胰岛素相同 应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血 糖患者 可能通过胎盘危害胎儿，不能应用于孕妇,胰岛素注射系统的进展,目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统，取代了传统注射器 将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置 电子笔型注射器 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰 岛 素 注 射 系 统 的 发 展,1922年,1985年,1999年,胰岛素泵：持续性皮下胰岛素输注(CSII),按生理要求设置胰岛素注射程序 吸收率优于
20、皮下注射 提高血糖控制水平,CSII适应症,1型和2型糖尿病 脆性、难治型 反复出现低血糖 黎明现象 妊娠糖尿病 择期手术和应急状态,CSII 应用方法,用泵总量=用泵前总量70-80% 基础量占50%，按24小时计算每小时基础量 餐前量也占50%，三餐前各占1/3,胰岛细胞休息疗法(1) B-CELL REST THERAPY,对象：新诊断的2型DM（n13 M：11 F：2）饮食运动（30Kcal/kg) 3至6周后一般资料：年龄： 50.62.9岁BMI： 26.9 0.8FBG: 12.1 1.1mmol/lPG2h：16.9 1.8mmol/lHbA1c: 11 0.7%,胰岛细胞休
21、息疗法（2）,胰岛素泵（CSII）2周停止胰岛素泵后的第1、2、4周和每月测餐前、餐后2h血糖、胰岛素、C肽及HbA1c水平,胰岛细胞休息疗法（3）,血糖控制时间：12/13例：1.9 0.8天CSII：基 础：0.27 0.06U/Kg.day餐前量：0.34 0.15U/Kg.day血糖稳定时间：9/13例：44W3/13例：药物治疗,Subject620 patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarctionIntensive treatment:Standard treatment plus insulin-glu
22、cose infusion for at least 24 hours followed by multidose insulin treatment (306 patients) Control:Standard treatment (314 patients),Study Design,Actual mortality curves during long term follow up,Absolute reduction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); P=0.011,肺吸入胰岛素临床经验（1）,独特装置 AERXi
23、DMS 专门的胰岛素吸剂片，7u=1u iH 吸入颗粒为13um,可达下呼吸道 药效学与皮下注射一致 副反应：烟雾效应上呼吸道感染及气道敏感性增加组织细胞畸变,肺吸入胰岛素临床经验（2）,3次餐前吸入+NPH iH与 MSII比较 两组基线一致，NPH剂量一致 HbA1c均下降0.7% 吸入组空腹血糖下降更好肺能持续提供Ins,肺吸入胰岛素临床经验（3）,吸烟者起效早，浓度高，用量少 哮喘者通气无变化，吸入量少，需要量增加 动物观察9月，可见有丝分裂，与对照无差异 低血糖频率：吸入组少，但无统计学差异 肺通气总量、弥散功能无变化 适合于T2DM,也适合T1DM,病例（1）,患者男，48岁，糖尿
24、病史6年 H：168cm，W：80kg，BMI：27.9 治疗前五点血糖：13.4，13.6，17.7，12.9，11.4mmol/L 口服二甲双胍、卡博平，睡前注射诺和灵N10-22u 治疗后五点血糖：8.0，10.2，9.3，8.4，6.5 mmol/L,病例（2）,患者男，60岁，糖尿病3年 H：175cm，W：83kg，BMI：27 治疗前血糖：27.8，27.4，27.8，19.4，13.1mmol/L 诺和灵R1.6u/h持续泵入，10u三餐前追加泵入2天 五点血糖：7.7，9.8，10.7，9.1，7.61mmol/L 诺和灵R16，14，14u三餐前，诺和灵N16u睡前注射2天 五点血糖：8.7，7.6，5.6，12.1，8.6mmol/L 诺和灵30R30u早晚餐前注射2天 五点血糖：7.1，12.1，8.8，7.9，6.4 mmol/L,小 结,胰岛素应用指征在扩大 胰岛素应用方法多元化MSII CSII BID QN 胰岛素类似物有代替人胰岛素之势 低血糖和体重增加需特别关注,
