1、-手性药物的结晶拆分方法-直接结晶法-外消旋体的不对称转化和结晶拆分在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映异构体被 100的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到 50，而另外一半的对映异构体将成为废物被浪费掉。实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和利用。如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以拆分得到超过 50产率的对映异构体，也有称之为动态动力学拆分。外消旋体的不对称转化有两种情况。一级不对称转化指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。这种转化通常发生在非对映异构体之间，将在后面的内
2、容中加以叙述。二级不对称转化指在平衡混合物中，其十一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转。化和结晶拆分。这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体。最早使用该方法的例子是外消旋体季铵盐(13)的拆分。将 (13)的氯仿溶液在室温下让具缓慢自发结晶数个月后，得到一个对映异构纯的晶体，而结晶后的母液仍保持外消旋的性质。因为在该溶液中所剩的某种对映异构体发生消旋化所致。外消旋体的不对称转化和结晶拆分相结合的方法最适合用于 a3 性碳原子上含有 H 原子的羰基化合物。在碱性
3、条件下，羰基 手性碳原子上的 H 原子通过烯醇化发生外消旋。例如，对甲氧基苯基苄酮(14)在碱性条件下可发生外消旋体的不对称转化。植物生长调节素(paclobutraz01)的前体酮(15)的不对称转化和结晶也是利用碱性条件的作用。非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分则是在熔融条件下进行的。将萘普生甲酯(16)和甲醇钠在 70下熔融，快速冷却至 67加入（+）萘普生甲酯的晶种使其结晶，可得到 87产率的（+）萘普生甲酯。 （+）萘普生甲酯是一个聚集体，其中一个对映异构体单体的结晶将同时伴随着另一个对映异构体的消旋化。使用萘普生的乙胺盐溶液也可以得到同样的结果，拆分的收率可
4、达到 90。-手性药物的结晶拆分方法-直接结晶法-逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体如(R)异构体，添加的(R) 异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S) （）苹果酸钠铵或(S) （）天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)(十) 酒石酸钠铵。逆向结晶中的添加物必须和
5、溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高。-手性药物的结晶拆分方法-直接结晶法-
6、优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934 年 Duschinsky 第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到 1963 年工业化学家 Secor 对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor 根据优先结晶法是聚集物的
7、结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20 世纪 6070 年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备 L谷氨酸的拆分，每年的产量可达 13 万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在 45以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfl
8、uramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的 50 多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6) 的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性 (heterochiral growth)生长，即种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度
9、范围则叫咱 S 形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在 25时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的 3(3氯苯基) 3羟基丙酸 (8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的 7 倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的
10、光学纯度，可经过反复的重结晶实现。在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从 20 世纪 50 年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol ，9)的中间体D苏型1对硝基苯基2氨基1，3丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交叉诱导结晶拆分法”。拆分时，先将外消旋的 D,L苏型1对硝基苯基2氨基1，3内二醇(俗称氨基醇)制成过饱和溶液，向过饱和溶液中加入其中任何一种较纯的旋光体结晶(如右旋氨基醇) 作为晶种，通过冷却使右旋体析出，析出的右旋体远远大于所加入的右旋体的量，迅速进行分离得到光学纯的右
11、旋氨基醇。由于右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体，再往溶液中加入外消旋的氨基醇使其成为过饱和溶液，重复如前的操作，则可得到大量的左旋体的氨基醇。如此可交叉循环拆分多次。工业上利用循环优先结晶方法进行拆分的应用实例还有，如抗高血压药物 L甲基多巴(methyldopa，11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氢盐通过优先结晶拆分法进行大规模生产；另一方面，甲基多巴拆分后的无效对映异构体 D甲基多巴需经过消旋化转变成外消旋的下基多巴，其转变后的中间体 乙酰氨基 香草墓丙腈(12) 也是通过优先结晶拆分法进行拆分。优先结晶方法还广泛地用于氨基酸的拆分，通常先将氨基酸转化为钠盐、盐酸
12、或硫酸盐再进行拆分。其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶姻的拆分等。优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution index，R1)来进行计价。拆分指数定义为：所得拆分产物的质量(以纯对映开构体计算 W 产物) 与该对映异构体最初时过量（E 过量） RI=W 产物ep W 晶种E 过量其中，ep 为对映体纯度(enantiomeric purity)，等同于 e e 。当 RI=1 时，只相当于回收了所有过量加入的对映异构体；只有当 RI1 时，才能认为优先结晶拆分是有效率的。影响优先结晶拆分的因素有以下几点。外消旋体的盐( 如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶
13、法拆分。溶解度比 (ax = SRSA ，SR 和 SA 分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度 )小于 2时比大于 2 更有利于优先结晶法拆分。因为当外消旋体的溶解度小于对映异构体的溶解度时，可扩大溶解度曲线图中可用于优先结晶的区域。适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，但若一味地提高搅拌速度会使所不期望的对映异构体也自发的成核结晶析出，降低了产品的光学纯度。所使用晶种的颗粒大小和组成必须均。尽可能减少溶液中存在的其他粒子和颗粒，以免成为所不期望的晶核影响结晶。-手性药物的结晶拆分方法-直接结晶法-自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的
14、过程中， 自发的形成聚集体。这种结晶方式是在平衡条件下进行的，不管是在慢速结晶条件还是加晶种诱导的快速结晶条件下，两个对映异构体都以对映结晶的形式等量地自发析出。由于形成的聚集体结晶是对映结晶，结晶体之间也是互为镜像的关系，可用人工的方法将两个对映体分开。最早巴士德报道的拆分方法就是这种方法。自发结晶方法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体，这样才能利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分。但在实际情况下，大概只有 510的有机化合物能形成聚集体。为了能增加生成这种聚集体的可能性，叮将非聚集体的化合物通过衍生化的方法(通常是使其成盐)转变成具有聚集体的特性， ，对于在常温条件下为液态的化
15、合物也可以采用这样的方法将其转变为具有聚集体性质的固体。例如将 e-苯乙胺(1) 生成硫酸盐(3)或与肉桂酸生成盐(4)，将 苯乙醇(2)和 3，5二硝基苯甲酸形成酯(5)可得到具有聚集体性质的固体。 然而自发结晶的方法要求所生成的结晶必须要有一定的形状，否则无法分离，其应明显然有极大的局限性，故很少使用。但是若在这种能生成聚集体的溶液中加入某一纯的对映异构体晶种，使其平衡的结晶过程变为非平衡过程，叮使该对映异构体优先结晶析出，这引是优先结晶方法。-通过形成非对映异构体的结晶法-非对映异构体的形成和拆分原理利用外消旋体(式 6-1 中 dlA)的化学性质仗其与某一光学活性试剂(拆分剂)( 式
16、61 中 dB)作用以生成两种非对映异构体的盐，然后利用两种非对映异构体盐的溶解度差异，将它们分离，最后再脱去拆分剂，便可以分别得到一对对映异构体。这是一种经典的应用最广的方法迄今为止，大多数光学活性药物的生产均用此方法。适用十这种光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。按式 61，当 A 和 B 形成非对映异构体盐(式 6-1 中，dAdB 和 lAdB)时，若两者的旋光方向一致，则此种类型的盐称为 p 盐：旋光方向相反的 A 和 B 所形成的非对映异构体盐称为 n 盐。在通过形成非对映异构体的拆分方法中，拆分剂的选择是一个重要的影响因素。使用非对映异构体熬进行的拆分是
17、以所生成盐溶解度之间的不同为基础的，在拆分过程中当 A 和 B 混合在一起进行成盐时，由于使用的溶剂不同，有时是 n 盐的结晶先形成，有时则是 p 盐的结晶先形成。 在对扁桃酸和 苯乙胺形成非对映异构体盐的拆分研究中，人们认为这种差别的形成是由于其中一种化合物的分子穿过了另一种化合物的晶格所致。晶体 X 射线结晶学的研究揭示在不同盐的晶体中存在着氢键的网络系统，这种氢键网络不仅存在在每个晶胞之间，而且也存在在许多的离子柱状物中。氢键加上阳离子和阴离子的苯环之间的范德华力构成了非对映异构体盐固体之间的溶解度差异。根据非对映异构体之间溶解度差异进行的拆分方法，必须有两个必备的条件：所形成的非对映异
18、构体盐中至少有一个能够结晶：两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。而对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。文献报道，当用二甲氧基士的宁作拆分剂拆分 2，2 二甲基6,6 二羧酸基联苯时，在非特异性的溶剂中未能成功；当改用甲醇丙酮(7：3)作溶剂拆分时得到约 100ee. 值的(S)（+）异构体。将从母液中回收的盐用丙酮结晶可得到约 99ee值的(R)（ ）异构体。当溶解度差别比较大时，对映异构体盐只需通过用温热的溶剂冲洗或简单的研磨即可分离，而不需要重结晶。但是在拆分过程中有两种情况会妨碍拆分的正常进行。如果两个非对映异构体之间可能发生相互作用生成复盐或加成化合物，其结果会产生两个非对
19、映异构体同时结晶析出，得到消旋体的结晶。两种非对映异构体在固态情况下可能发生部分混合形成固体溶液，也会达不到拆分的效果。在式 6-1 中使用光学活性的拆分剂 B 来拆分外消旋体 A，在实际应用过程中也可以用光学活性的 A 作为拆分剂来拆分外消旋体 B，这一过程称为“交互拆分”(reciprocal resolution)。例如，通常是用（）麻黄碱() Eph来拆分外消旋的 N苄氧羰基丙氨酸（）ZAIa)，但也可以用（）或(+) 的从苄氧羰基丙氨酸来拆分外消旋的麻黄碱。另一个对经典的拆分方法进行的重要改进是“相互拆分”(mutual resolution)的方法。在这一新的方法中采用外消旋体()
20、B来代替试验中原有的光学活性体( )或（+）B作为拆分剂。这样拆分剂和待拆分的化合物都是外消旋体，拆分剂和待拆分的化合物之间相互进行拆分，同时形成四个非对映异构体 dAdB、dAlB、lAdB 和 lAlB。在拆分过程中，当两个外消旋体溶解在溶剂中时，有两对对映异构体互相平衡着，利用其中一对对映异构体的溶解度小，如果(dAdB)(lAlB)对映体溶解度较小，则可以加入（dAdB）或（lAlB) 晶种，使其中一种同构型的盐优先析出。此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。这种改进了的相互拆分方法不必需要提供光学纯的
21、拆分剂，省去了繁琐的操作，使拆分方法更加经济实用。但需指出的是该方法使用的前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。有关麻黄碱和 N苄氧羰酰丙氨酸的正常拆分、交互拆分及相互拆分的结果见表62。制药工业的生产中使用相互拆分的方法进行磷霉素(fosfomycin) 的拆分，用() 苯乙胺为拆分剂得到()磷霉素(+)苯乙胺的结晶，经氢氧化钠解析得到() 磷霉索(20)。上面所讨论的使用拆分剂进行拆分的方法中，拆分试剂的用量都是化学计量的，即被拆分的化合物和拆分剂是等摩尔比，为了提高拆分剂的有效利用率，有文献报道采用半量拆分方法。半量拆分法中拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用无光学活性的
22、酸和碱。此法的优点不仅节约了拆分剂的用量，而且有时可增大溶解度的差异。因为此法的溶液中存在四种盐的平衡，所以又称之为“平衡法”。dlA+dB+KOHlAdB+KdA+H2O或 dlB+dA+HCldAdB+dBHCI也可直接使用外消旋碱的盐酸盐(或其他酸的盐) 和半量的光学活性酸的铵盐 (或其他无机盐)，对被拆分的化合物为外消旋酸时正好和上面的情况相反。dBH+lBH+2C1+NH4dAdAlB+dBH+C1+H2O这一技术已成功的用于非甾体抗炎药物萘普生的拆分。在拆分过程中，外消旋的萘普生和半量的手性拆分剂付-烷基葡萄糖胺以及另一半量的非手性的胺，在该系统中形成四个不同的盐：(S)酸和手性胺
23、的盐、 （S ）酸和非手性胺的盐、(R)酸和手性胺的盐、(R) 酸和非手性胺的盐。其中只有(S) 酸和手性胺的盐形成固体结晶析出，经酸解析得到(S) 萘普生（21） 。半量拆分方法还用于抗结核药物乙胺丁醇的中间体 2氨基丁醇(22)的拆分。将 2氨皋丁醇和半量的 2,3二苯甲酰酒石酸、半量的盐酸在 95乙醇中进行结晶拆分，国内有关研究机构也曾对此方法进行过研究，发现用硫酸代替盐酸所得到的效果更好。匈牙利专利报道将 2氨基丁醇和 D酒石酸以 4：1 的摩尔比在甲苯甲醇混合溶剂进行拆分，得到一个中性的盐由两份(+)2氨基丁醇与一份酒石酸生成的盐，效果比较好。-通过形成非对映异构体的结晶法-用于碱拆
24、分的拆分试剂用于外消旋胺类化合物的拆分试剂足手性羧酸，常用的酸性拆分剂有 5677，见图 6-9。酒石酸(56)及其酰基衍生物(57 、58)是拆分碱性化合物的常用试剂，化合物(57)和(58) 的酸性比酒石酸强，另外芳酰基的引入提供了额外的作用基团增强了对被拆分物的非对映体的识别。酒石酸及其衍生物是一个多元酸，在拆分过程中通常使用与被拆分物 1：1 的化学计量，得到的是非对映异构体的酸式盐。对伯胺、仲胺类化合物的拆分可以使用扁桃酸(61)及其衍生物 (62、63)和 Mosher 酸(64) ，对难以拆分的叔胺类化合物可采用酸性比较强的(S) （+）l，1联萘基磷酸(67，pKa=2 5)作
25、为拆分剂。对水溶性比较高的胺的拆分用脱氧胆酸(68)则效果比较好。应用薄荷醇的氯甲酸酯的衍生物(77)可将胺类化合物转变成氨基甲酸酯的非对映异构体，再进行拆分。还可以用手性异氰酸酯(76)为试剂和胺类化合物反应制备非对映体脲来进行拆分。拆分剂 63、73 和 74 可以将胺转变成非对映体的酰胺进行拆分。近年来有文献报道，用四氢吡喃保护的扁桃酸(THPMA)来拆分抗心律失常药物美西律(mexiletine)，可得到 (R)和(S) 两个对映异构体，光学纯度可达到 99ee 。-组合拆分前面提及的“形成非对映异构体”的拆分原理，是采用单一的纯度较高的拆分剂与被拆分的外消旋于性化合物形成一对非对映异
26、构体的盐，利用这一对非对映异构体的溶解度别，将其分离，达到拆分的目的。但是并不是每一种子性化合物都可以用做拆分剂的，近一百多年来，化学拆分剂的选择还是通过随机的方法进行筛选，多年来人们一直希望寻找一种简便而又快速的方法来进行外消旋化合物的拆分。近年来有人报道一种“组合拆分”(combinatorial resolution)的方法，其拆分原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族(resolving agent family)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分。实验中发现，当在待拆分的外消旋化合物溶液中加入一组这样的拆分剂家族后，通常可以很快地沉淀得到非对映异构体盐的结晶，拆分
27、得到的化合物的光学纯度(e e) 高达 90以上，收率几乎达到定量的程度。这些拆分剂家族足以常用的手性拆分剂为原料经结构修饰得到的衍生物，也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物，如 苯乙胺类拆分剂家族 PEI，PEII 和 PE及邻氨基醇 PG，通常用于酸性化合物的拆分；洒石酸类衍生物的拆分剂家族 T 和 TA，对位取代的扁桃酸 M，N取代的苯甘氨酸 PGA，邻位取代的苯丙二醇磷酸酯 P 等，通常用于碱性化合物的拆分，其中拆分剂家族 P、PGA 和 M 还可以用于氨基醇类化合物的拆分。这种组合拆分方法和前述的经典拆分方法相比较，结晶速度快，收率高，纯度也较高，如，化合物(105)在用对
28、甲基扁桃酸(M ，X=Me)按经典方法拆分时，其光学纯度(e e)仅为57。实际操作过程中，是将被拆分底物和拆分剂家族以 1：1 的形式，于同一溶剂中进行拆分，不管拆分剂家族的组成如何，但具各组分的比例是由等量所构成的。但值得注意的是，从理论上讲，在得到的非对映异构体的盐沉淀中，所含拆分剂家族各组分的量应是化学等量的，即彼此之间比例应相同，但结果并不如此，通常得到的是不等量的混合物。例如，用拆分剂 T 对化合物(106 和 107)进行拆分时，由于 T 是由二种不同的取代酒石酸苯甲酸酯所组成的，所得的结晶中，T 的三个组分的比例分别为 1：10：4 和 1：3：3。组合拆分中所用的拆分剂家族并
29、不是各种拆分剂的随机组合，也不是具有相同官能团拆分剂(例如手性羧酸如酒石酸、乳酸、苹果酸) 相混合。在拆分剂家族中，各个拆分剂之间有非常强的结构类似性和立体化学的均一性(主要指同一的手性和化合物的对映纯度) ，否则得不到较理想的结果。研究发现，拆分剂家族也可以用含有消旋物的混合物进行拆分。例如在拆分化合物(108)时，用由(S)扁桃酸和消旋的对甲基扁桃酸组成的混合拆分剂，拆分时可得到 ee为 90的(108)，同时也得到 ee为 95的对甲基扁桃酸。利用这一结果可进行反向拆分。即使用单的拆分剂去拆分消旋体的混合物，如用光学纯的对甲基扁桃酸为拆分剂来拆分外消旋(109)的混合物(1：1：1)，可
30、得 ee为 98的光学纯的混合物，三者之比为2：4：4。-复合拆分方法- 形成 电子复合物的拆分通过形成 电子复合物或 电子转移复合物的拆分方法主要应用十含芳香环化合物的拆分，所用拆分剂是手性的含 电子的酸，例如 (2，4，5，7四硝基9芴亚氨氧基) 丙酸(又称 TAPA，115)。TAPA 是具有共平面结构的多硝基芳烃，能和富电子的稠环芳烃或芳烃形成冗电子复合物或 电子转移复合物，这些复合物颜色较深，有较好的晶形和熔点，可用于拆分芳香醚类、芳香酯类以及磷酸酯类化合物，特别适用于拆分缺乏官能团的烃类，如五螺并苯、六螺并苯和 溴代六螺并苯、含氮的螺杂环以及某些间位、对位环烷烃苯环。而这些化合物的
31、特点是手性中心过分拥挤或结构中存在阻旋的结构，难以用常规方法折分。 TAPA 还可以用于含有手性侧链芳胺、芳杂化合物、芳烃的拆分。这些芳香胺或含氮的芳杂环由于碱性比较弱，而难以和手性羧酸拆分剂形成非对映异构体盐来进行拆分。例如用 TAPA 拆分化合物 116 和 117。在拆分过程中，当 TAPA 和被拆分物形成 电子复合物后得到一个橙黄色的结晶。但是形成的 电子复合物一般稳定性都不太好，这使拆分操作变得困难。有时，形成的比较稳定的一个非对映异构体复合物以结晶的形式从溶液中析出，而相对稳定比较差的另一个非对映异构体却是以解离的形式溶解在溶液中。而在有的时候，这种情况正好相反，不稳定的一个非对映
32、异构体 电子复合物以解离的形式从溶液中沉淀析出，而稳定的另一个非对映异构体 电子复合物却溶于溶液中。用( )TAPA 拆分六螺异苯(118)就是这样的一个例子。 （）六骡并苯以六边形晶体的结晶的形式从溶液中析出，而稳定的（）TAPA与（+）六螺并苯形成的 电子复合物却存在于溶液中。用 TAPA 进行的拆分是用含 电子的酸作为拆分剂。另个例子正好相反，是用含 电子的碱进行拆分，以 2萘基莰基胺为手性试剂去拆分带有弱酸性的 N仲丁基苦基胺(119) ，而苦基胺用含 电子酸的拆分剂是无法进行拆分的。-复合拆分方法- 金属配合物的拆分方祛在复合拆分中，使用的金属离子多为过渡金属化合物，这些有机过渡金属
33、化合物与被拆分物形成非对映异构体的配位物而被分离。最早报道的复合拆分方法是使用金属铂的化合物(110)进行 trans环辛烯(111)的拆分。将氯铂酸钾 K2PtCl6与乙烯反应形成氯铂酸钾与乙烯的配位物，后者再用光学活性的(十) 苯乙胺处理得到(110)。在拆分中，(110) 中的乙烯配基很容易地被外消旋的反式环辛烯所取代，形成非对映异构体，再在低温下结晶，用KCN 解离最终可以得到（）反式环辛烯。假若在复合物(110) 中将（+ ） 苯乙胺用()苯乙胺代替，则得到的结晶为含（+ ）trans环辛烯的复合物。后来这一方法又成功地用于外消旋的 cis、trans1，5环辛二烯螺环3，3 庚1，
34、5二烯、丙二烯、有机砷、有机磷和亚砜类化合物的拆分。该方法还用于拆分 2乙烯基四氢吡喃(112)，使用不同手性活性的 苯乙胺可以得到四个非对映异构体的铂配合物，经拆分后，用过量的乙烯可将拆分的产物从配合物中解离出来，光学纯度可达到 92的 ee值。亚砜化合物的拆分和烯烃的拆分基本相同，利用亚砜中硫原子的孤对电子和金属铂形成配位键，生成非对映异构体(113)而达到拆分分离的目的。但对有机磷的化合物，拆分过程略有不同，膦化合物先与铂形成配合物，然后再加入光学活性胺(如脱氧麻黄碱)，形成非对映异构体(114)来拆分。-包合拆分(inclusion resolution)方法-洞穴包合物拆分洞穴包合拆
35、分中所用的拆分剂是手性的环状多元醚(冠醚)和环糊精，这两类化合物由于具有大环结构，而在分子中形成洞穴。化合物 120 是双联萘酚形成的冠醚，由于联萘酚存在手性，使 120 具有三个异构体，手性的(R，R)异构体和(S，S)异构体以及内消旋物(R，S)异构体。研究报道冠醚化合物(120)可用于氨基酸的拆分，如用对称的冠醚(120a)(R、RH)拆分苯甘氨酸甲酯和用不对称的冠醚(120b)(R=CH3，R=H)拆分苯甘氨酸高氯酸盐。在拆分中，(R，R)冠醚(120) 与 D苯甘氨酸高氯酸盐能形成热稳定性的结晶析出；而该冠醚另一个(S，S)对映体却不能与苯甘氨酸高氯峻盐形成结晶。这一现象不仅在拆分过
36、程中提供了较好的选择性，而且还可以反过来，用 D苯苷氨酸高氯酸盐来拆分外消旋的冠醚(120) 。对于内消旋的化合物(R，S)异构体，由于联萘酚构型的差异，造成洞穴的空间狭小，不利于包合物的形成。另一个大环醚化合物是 121，专门设计用来进行萘普生的分离。萘普生和萘普生甲酯都可断口 121 形成包合物。但 121 与萘普生甲酯形成的包合要比与萘普生形成的包合物稳定，因为萘普生分子结构中一 COO-与 121 中的 N+形成离子对的结合能力，不如形成 电子复合物的结构能力强，形成非对映异构体包合物的差异也不如 电子复合物。环糊精(cyclodextrin，122)是包合物拆分中使用最广泛的试剂。环
37、糊精是一种水溶性的大环寡聚葡萄糖，含有 6 个、7 个或 8 个 D(+)葡萄吡喃糖的结构单位，以 (1，4) 糖苷键首尾相连接而形成，相应地被称为 环糊精、庐环糊精或严环糊精(122a122c)。三种环糊精性质和特征见表 6-5。环糊精分子的外形呈圆筒形状，其两端的开口呈一大一小的圆圈，内为一个空腔。筒体中的葡萄糖单位基本上保持着葡萄吡喃糖环系原来的稳定椅型构象，其刚性的二级 C2 一 OH和 C3 一 OH 均向外处于大圆圈上，并且一个葡萄糖单位的 C2 一 OH 可与另一个葡萄糖单位的 C3一 OH 就近形成氢键。C6 一 OH 的一级羟基通过 C6 一 C5 键连接于小圆圈上，由于 C
38、6 一 C5 键的旋转，可导致 C6 一 OH 内倾而使小圆圈的形口能被部分地遮盖。因为葡萄糖单元的羟基均处于圆筒的外部，所以环糊精表现出较强的亲水性而可溶于水。但是环糊精圆筒的内壁含有缩醛型的 COC 键和 CH 键，为疏水性。由于糖苷键对酸不稳定，所以环糊精在碱性介质中比在酸性介质中稳定。环糊精是由不同数目的 D葡萄吡喃糖连接而成环状结构，具有较强的子性，其水溶液都能使偏振光右旋；同时，不同的环糊精分子形成大小不一的空腔，当遇到不同手性化合物分子时，手性化合物中的某些疏水性基团可被包合到环糊精疏水性空腔中形成主客体为 1：1 的非对映异构体包合物。由于环糊精存在手性，当它与外消旋化合物作用
39、时，通过手性匹配和识别作用，产生非对映异构件差异。早期用环糊精和某些含有官能团的化合物(如羧酸、酯、醇等) 形成包合物进行部分拆分，但得到的化合物光学纯度比较低，ee值12；但对一些特殊的化合物如亚磷酸酯(123) 的拆分效果比较好，一次结晶的光学纯度可达到 66巳已，经三次重复处理，光学纯度可达84ee 。因此，用环糊精可以进行多次重复性操作，使光学异构体的量得到富集。在环糊精的结构中存在许多羟基，若能和被拆分底物形成稳定的氢键可以增加其主体的选择性，其中典型的例子是对亚砜类化合物的拆分。图 6-13 解释了环糊精和(R) （）甲基苄基亚砜以及(R)（+）叔丁基苄基亚砜作用情况。环糊精空腔直径的大小和疏水性的特点正好与苯环的大小和特点相一致，因此含有苯环的化合物和环糊精作用时，苯环正好插入到环糊精的空腔中，此时，亚砜基团的 S=O 基与环糊精环外的羟基形成氢键，增加了立体选择性。有报道用乒环糊精进行非甾体抗炎药非诺洛芬(fenoprofen，124) 的拆分，非诺洛芬的苯环插入到芦环糊精的空穴中，但是(R)和(S) 异构体与庐环糊精形成结晶的形态不一样。在结晶中(R)异构体和 环糊精形成的包合物以头 头相连的形式排列成直线形成二聚体，而(S)异构体和 环糊精的包合物在结晶中以头尾相连的形式排列成直线形成二聚体。
