1、生命科学技术学院 Tel: 87281960 ,郑 用 琏 罗 杰,国家级精品课程 国家级教学团队,第章 绪论,二十一世纪生命科学世纪,如果把当今世界上的学术论文分为生命科学与非生命科学两类，就会发现生命科学类占到了53%，在权威刊物如nature、science中，这个数据达到了56%。 21世纪是生命科学的世纪,人类进入 21世纪,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科生命科学各领域的科学家联合抢占学科的制高点,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科生命科学各领域的科学家联合抢占学科的制高点具有远见卓识的企业家们投以巨资发展生物技术新闻媒
2、体几乎每天都聚焦到应用生物技术的成果民众也更加关心和谈论转基因食品与环境的安全生命科学类各专业都将分子生物学列为学位课程,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科生命科学各领域的科学家联合抢占学科的制高点具有远见卓识的企业家们投以巨资发展生物技术,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科生命科学各领域的科学家联合抢占学科的制高点具有远见卓识的企业家们投以巨资发展生物技术新闻媒体几乎每天都聚焦到应用生物技术的成果,世界各国政府高度关注生命科学发展的前沿学科生命科学各领域的科学家联合抢占学科的制高点具有远见卓识的企业家们投以巨资发展生物技术新闻媒体几乎每天都聚焦到应用生物技术的成果民众也更加关
3、心和谈论转基因食品与环境的安全,事件的出现、决策的改变、观念的更新,国务院常务会议原则通过 转基因生物新品种培育科技重大专项 国务院总理温家宝2008 年7月9日主持召开国务 院常务会议,审议并原则通过转基因生物新品种培育科技重大专项 会议认为, 实施转基因生物新品种培育科技重大专项, 对于增强农业科技自主创新能力, 提升我国生物育种水平, 促进农业增效和农民增收产生重大影响, 计划在15年内将投入250亿人民币开展涉及水稻，玉米，小麦，棉花，大豆，猪，牛，羊的转基因生物的培育与推广。,2008 年9月18日 我国水稻，玉米，小麦，棉花，大豆，猪，牛，羊的转基因生物培育的重大专项计划正式启动,
4、国务院总理温家宝2009年5月13日 主持召开国务院常务会议 通过促进生物产业加快发展的若干政策 对未来经济社会发展有重大影响的重大关键技术研发和产品开发， 中央今年安排亿元，年安排亿元左右 抓住世界生物科技革命和产业革命的机遇，将生物产业培育成为我国高技术领域的支柱产业生物医药、生物农业、生物能源、 生物制造和生物环保产业为重点大力发展现代生物产业,生命科学与技术是我国赶超世界发达国家生产力水平，实现国力后发优势和经济快速发展最有前景和希望的领域,1.1. 现代生物学的发展,数、理、化相关学科,生物学实验技术,渗透 交叉,近代生物学,个性,共性,宏观生物学 （生态学为核心）,微观生物学 （分
5、子生物学为核心）,细胞水平,分子水平,结构生物学，发育生物学， 系统生物学等新兴学科发展,生物多样性 研究,资源保护与 利用,生态学，进化论 环境保护，持续发展,描述性的生物学,Modern Biology,人类对生命现象的认识,了解整个生命现象的本质仍然是零敲碎打研究策略,生物类群之间的本质差异？ 生物学还原成简单的化学！,Maddox J. ( editor of “Nature”) Is molecular biology yet a science ? Nature 1992 (335): 201,现在有那么一群叫做分子生物学家的人， 他们的文章无视整体的植物与动物， 也很少言及生理学
6、。对于这些人来说， 实验资料大部分来自所谓凝胶,There is now army of people called molecular biologists whose published papers are innocent of references to whole plants and animals and which may have little to say about their physiology either. For these people, experimental data may consist largely of what are called, in
7、 the trade, gels .,人类对生命现象的认识,“组学” “系统生物学”,Genome=Gene+ome,Transcriptome = Transcript+ome (non-coding RNA、Small RNA),21世纪生命科学发展的重要态势,What is Molecular Biology ?,1.2. 分 子 生 物 学 的 概 念,The term has more than one definition,Define broadly; understand biological phenomena in molecular terms (difficult to
8、 distinguish from biochemistry),Define restrictively; study of gene structure and their activities at molecular level,What is Molecular biology ?,Gene concept Gene structure Gene replication Gene expression Gene recombination Gene mutation,Molecular Biology of Gene,What is the gene? Basic propertyRe
9、plication Expression Mutation,分子生物学诞生,分子生物学研究领域共同遵循,三大基本原则,Crick. 我本人的思想是基于两个基本原理，序列假说（sequence hypothesis）中心法则（central dogma )sequence hypothesis ：核酸片段的特异性完全由其碱基序列所决定，而且这种序列是某一蛋白质氨基酸序列的密码central dogma ：信息一旦进入蛋白质，它就不可能再输出, 构成生物大分子的单体是相同的, 生物遗传信息的表达的中心法则相同,高级结构,生物大分子之间的互作,分子生物学的三大原则,共同的核酸语言(Nt) 共同的蛋白
10、质语言(aa), 生物大分子单体的排列（核苷酸，氨基酸）,来自生物类不同专业的学生的共同理论基础！,分子生物学研究领域的,三大主要领域,结构生物学,基因分子生物学,生物技术理论 与应用,分子生物学研究的三大主要领域,狭义的分子生物学,分子生物学的 三大支撑学科,MolecularBiology,研究细胞的结构与功能的细胞学 研究基因的遗传与变异的遗传学 研究活性物质代谢规律的生物化学,1.3. 分子生物学发展的历程,MILESTONE,近半个世纪以来,Nobel medal Half a pound of 23-karat gold. 2.5 inches across,近半个世纪以来,1.3
11、.1. “创世说”的动摇,进化论物竟天择适者生存,从根基上动摇 了上帝创造万 物的“创世说”,自然选择生存斗争,1.3.2. 分子生物学支 撑学科的崛起,1839-1847Matthias Schleiden & Theodor Schwann身世不同 志同道合,“进化论” “细胞学”,实验性的生命科学,遗传因子假说 (Hypothesis of the inherited factor G. J. Mendel 1866. ),“for his discoveries concerning the role played by the Chromosome in heredity , dem
12、onstrated that genes are on the chromosome“,1933,分析突变体在世代间的传递规律 研究基因的特性和染色体的定位 描述基因突变和染色体变异效应,遗传学是依靠逻辑分析 的推理性科学,二十世纪中叶的遗传学家们不再满足于基因的抽象观念 将研究的前沿聚焦到揭示基因的本质和它们的作用机制,Biochemistry的双重使命： 分析细胞的组成成分（静态生化） 研究物质的代谢规律（动态生化）,组成蛋白质的20种基本氨基酸被揭示蛋白质中连接氨基酸的“肽键”被证实糖酵解途径、尿素循环、三羧酸循环的发现“pH” 概念，“缓冲”系统，“胶体”理论大分子之间以氢键和离子键互
13、作重要性的揭示,十九世纪末到二十世纪初 生物化学的重要发展时期,The Nobel Prize in Chemistry 1958,遗传学和生物化学是 分子生物学发展的根基 分子生物学是遗传学和生物化学融合的结果,1.3.3. 分子生物学史的 第一个重要发现,One gene One enzyme,1941年，George Beadle和Edward Tatum 提出的“一个基因一个酶”的假说 （获得1958年Nobel奖） 说明了基因的生化作用本质是控制酶的合成,生物化学和遗传学之间的联合迈出的第一步，也是分子生物学的第一个重要发现,1.3.4. 奥斯瓦德埃弗里Oswald Avery 的历
14、史贡献,1948. retired, The Nobel committee has been criticized for not recognizing Averys achievement before his death ( 1877-1955 ),分子生物学领域里的孟德尔,1928-1944 进行16年的肺炎链球菌遗传转化研究 证明DNA是转化因子The lifelong pity was due to科学家对核酸的了解还知之甚少DNA分子的功能也就更不为人知蛋白质可能是遗传专一性的决定分子DNase失活实验中未能完全排除对蛋白酶的失活,第一个动摇了“蛋白质是基因”的理念奠定了“DN
15、A是遗传物质”的理论基础,1952年（ 8年后） M. Delbruck，S.E. Luria，A. Hershey 对噬菌体繁殖过程开展了深入的研究 证明了DNA是主要的遗传物质,D.H.L成功的因素人们已经认识到DNA可能在遗传过程中重要作用,他们的科学论文几乎与Watson, Crick的论文同时 发表，从而得到了媒体的广泛宣传,O. Avery是孤立的研究者，较少参加学术交流与科学讨论，研究结果未能引起人们的注意,D.H.L.的结果通过“噬菌体研究组”的学术关系 和网络得到了迅速的传播和广泛的理解,1.3.5. DNA双螺旋结构的揭示,分子生物学的重要里程碑,1951. James W
16、atson（Luria的第一个研究生 23y),丹麦 哥本哈根 Kalckar Lab. Post-Do,访问意大利的那不勒斯动物研究所时Kings Lab. London Univ. Maurice Wilkins,性格不同，专业互补 紧密合作，锁定目标,开创了一种研究风格 “对文章和实验进行讨论交流是重中之重，理论和讨论比实验和观察更为重要”。,在确定DNA分子结构的研究中，没有用DNA分子做任何一个实验！,“研究与讨论，分析与推论是建立在大量实验数据和科学论文的基础上的”,海阔天空的想脚踏实地的干,优秀女科学家 在双螺旋结构发现几年后，因癌症而病逝， 对揭示DNA双螺旋结构作出过重要贡献
17、，但却受到歧视和不公待遇,助手！待遇！ 背景！交流！,Xray photograph of DNA with high quality,1.3.6. 遗传密码的破译,破解遗传密码 DNA双螺旋结构揭示之后的又一研究热点 遗传学家：根据DNA的结构和基因在细胞中的作用进行推断 生物化学家：建立体外的蛋白质合成系统,生物化学家在破解遗传密码中所作出的贡献成为分子生物学中最卓越的发现之一,同在美国华盛顿国家关节炎和代谢疾病研究所工作的两位名不见经传的德国生物学家,Marshall Nirenberg 1968 NP,27/May/1961，Sat答 案： polyU存在时，合成了PhePhePhe.
18、肽链 1周时间内： J. Matthaei 破译了第一个遗传密码,Aug/1961 , Nov/1961 (3个月内)两篇文章投稿 遗传密码的破译找到了突破口,Nirenberg 15分钟的分组报告到会者寥寥无几，但内容被传向CrickCrick意识到Nirenberg和Matthaei工作的重要价值Nirenberg被再次邀请大会报告与会者被震惊，并成为大会的学术焦点,在文章发表之前，两人有幸参加 1961年8月第五届国际生物化学大会,他们的成功不仅在于他们的努力和才智 而且也得益于机遇和对机遇的把握,Gobind Khorana 建立了合成具有特定碱基序列的oligo dNt的有效方法 简
19、便快速促进了在随后内5年所有密码的破译,1.3.7 信使RNA的发现,我本人的思想是基于两个基本原理 sequence hypothesis ： 核酸片段的特异性完全由其碱基序列所决定， 而且这种序列是某一蛋白质氨基酸序列的密码 central dogma ： 信息一旦进入蛋白质，它就不可能再输出,Crick (1957）在英国实验生物学学会演讲第一次论述了“中心法则” 和“序列假说”,直到1960年： DNARNA蛋白质之间的关系 仍未获得有力的实验证据 仍未提出明确的科学阐明,Francois Jacob 退役军医。被A. Lwoff 招聘, 从事生物学研究 利用Hfr的接合实验，对原噬菌
20、体在细菌 染色体上的整合位点进行了非常准确的定位,基因通过RNA严格地控制着蛋白质的合成Naming as “messenger RNA”,Arthur Pardee Francois Jacob Jacques Monod 通过 (Pa-Ja-Mo) 大量实验最终证明,1.3.8. 操纵子模型开辟了分子生物学研究新天地,1.3.9 中心法则的发展,1970年 David Baltimore 分离到Reverse Transcriptase,8年后，科学界才确信“中心法则”被“逆转”了,1962年 Howard Temin 发现了ReverseTranscription,Divid Balti
21、more 1970, 32y RSV 1975, 37y Nobel prize 1998, 60y Rockefeller U. president candidateBut(CellPlagiarize),1.3.10科学技术 互促共进,科学为技术的发明与提升提供理论依据技术为科学的发现与研究提供方法手段,DNA分子的克隆技术 基因的定点诱变技术 PCR的DNA扩增技术 细胞与组织培养技术,遗传工程引发了一场分子生物学革命,不仅能将目标基因定向引入到其他物种中去 而且可以利用细菌对目的DNA分子进行克隆 基于“遗传重组”技术的生物学的理论不断创新 基于“遗传工程”技术的生物遗传改良成效明显
22、,有关基因工程技术发明获得Nobel奖,虽然，没有任何一项技术具有原创性 但是，利用已报道的多项技术，创造性地实现了不同DNA分子的体外重组,“遗传工程”的奠基工作,The Nobel Prize in Chemistry 1980,the determination of base sequences in nucleic acids,Walter Gilbert,Frederick Sanger,1979年受雇于Cetus生物技术公司，专门制备用作探针的寡聚核苷酸, 在1983年4月的一个周五晚上, 当他在加利福尼亚的山坡上开车前往度周末的小屋时他突发其想。,加速分子生物学发展进程的一项“
23、晚熟却简单”技术,“晚熟”的技术 “DNA聚合酶 ”的酶学性质早在1955年就被A. Kornberg 证明，分离和鉴定。它应该在60年代后被建立起来！而且当时J. Lederberg和A. Kornberg就已经讨论过用“DNA聚合酶获取大量DNA的可能性”。并且 Kornberg 利用高纯度的酶，能够使DNA在体外进行20倍的复制。,经过几个月的准备后，实验立刻获得了成功。 Taq Pol 的成功提取又 推进了扩增反应的自动化进程。,“简单”的技术 引物设计模板变性引物配对子链延伸重复往返 但当他询问他人这种过于简单的想法时，却遇到了礼貌但不热情的反应。,作为一项“扩增”DNA的技术，尽管
24、它本身并未开辟分子生物学新的研究领域，但这项简单而又晚熟的发明对分子生物学家研究工作的影响程度超过了其他任何技术，它的应用领域几乎超过了其他任何技术。几年内以PCR为技术基础的科技论文数如同该技术本身的特征一样，以几何级数的方式增长。,1.3.11 现代分子生物学的发展,研究对象的变换 研究策略的转变 研究内容的拓展,现代分子生物学发展史的三大转折,研究对象的变换,以果蝇，豌豆为揭示 生命奥秘的材料系统,高等真核生物 进化水平，细胞分化 组织特化，个体发育 重复序列，基因概念 人类健康，农业生态 已成为分子生物学家 狂热追踪的学科前沿,DNA transposable element,1902
25、-1992,discovered key regulators of the cell cycle,Leland H. Hartwell,R. Timothy (Tim) Hunt,Sir Paul M. Nurse,NP 2001,“for their discoveries of odorant receptors and the organization of the olfactory system“,47年前，当时只有12岁的Roger Kornberg观看他的父亲阿瑟-科恩伯格接受诺贝尔医学奖(1955年（DNA复制）)。 2006年R. Kornberg的成就则是阐述了基因信息是
26、如何从DNA被转录至信使RNA的。他制作了详细的检晶仪图片，形容了真核细胞转录的整个运传情况。可以看到新的RNA反转录脢是如何演变的，和数个转录过程中必需的其它分子的作用。使人们可以理解转录机制和转录是如何被管理的,2006年度诺贝尔化学奖授予R. Kormberg,人类对生命现象的认识,人类对生命现象的认识,“组学” “系统生物学”,genomics,揭示生命现象的本质,Functional Genomics!?,研究内容的拓展,19401965 分子生物学的核心问题：DNA作为遗传物质的三大基本属性问题得以基本的阐明,生命现象的“分子观”迅速向其他生物学领域渗透 “分子化”的生物学学科逐渐
27、形成,分子生物学,分子生物学的延伸,分子生物学已经渗透到生物学的几乎所有领域 分子生物学已经成为生命科学领域的带头学科,分子生物学家 不断重新发现现存世界的复杂性和多样性 进化生物学家 不断获得分子生物学所提供的工具和概念 毫无疑问 这种分子生物学和进化理论的殊途同归将成为二十一世纪重大的科学事件之一,分子进化论,2003年，美国北卡州立大学著名教授Michael Purugganan在一篇文章中说： “今天，我们正站在一个十字路口。大量事实证明分子生物学家能够揭开许多生理、发育、甚至有时是表现生物体生命特征的行为过程背后的分子机制。现在正是生态学家有效地利用这些信息去进一步洞察有关生物体生态
28、学本质的时候。“,主要参考书目录,A History of Molecule Biology （法）米歇尔. 莫朗热,Lewin,B, Genes IX , Oxford University Press, 2006,Watson et al,. Molecular Biology of Gene, (Fourth Edition) 杨唤明译,Robert F. Weaver Molecular biology 2004. （Third edition）郑用琏等编译,基础分子生物学 2007 高教出版社 郑用琏等,哈佛大学校长谈哈佛特点:,学生从教师从课堂中学到的知识=40%学生自学和从同学中学到的知识=60%,基本概念 + 逻辑分析,哈佛的学生与你们 对世界是一样的重要!,我与哈佛的教授 对你们是一样的重要!,
